Lowe sendromu, oküloserebrorenal sendrom olarak da adlandırılan nadir bir konjenital metabolik hastalıktır. X kromozomundaki OCRL gen mutasyonu nedeniyle oluşur ve kalıtım şekli X’e bağlı resesif olduğundan, hastalık neredeyse sadece erkeklerde görülür.
Görülme sıklığı erkek çocuklarda 100.000’de yaklaşık 1 olarak bildirilmiştir. Öte yandan, yurtdışında 500.000’de 1 olduğuna dair raporlar da bulunmaktadır. Aile öyküsü olmayan de novo mutasyonlar da mevcuttur.
QTaşıyıcı annelerde de göz belirtileri görülür mü?
A
Taşıyıcı kadınlarda hastalık gelişmez, ancak 10 yaş üstü kadınların %90’ından fazlasında lens opasiteleri görülür. Bu opasiteler, “kar tanesi” şeklinde kortikal radyal opasiteler olarak karakteristik bir şekilde gözlenir ve aile öyküsünün değerlendirilmesinde faydalıdır.
Bebeklik ve erken çocukluk döneminde başlıca şikayetler görme azlığı ve fotofobidir. Nistagmus eşlik ediyorsa göz kürelerinde titreme gözlenir. Kas tonusunda azalmaya bağlı motor gelişim geriliği ve beslenme güçlüğü sıklıkla doğumdan itibaren erken dönemde görülür.
Göz bulguları ve sistemik bulgular olarak ikiye ayrılır.
Göz bulguları
Konjenital katarakt: Bilateral ve doğumdan itibaren mevcuttur. Lens incedir ve sıklıkla total katarakt şeklindedir. Bazen lameller katarakt olarak da görülebilir.
Glokom: Hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Açı anomalisine bağlı olarak göz içi basıncı artar ve buftalmi (buphthalmos) ortaya çıkar. Gonioskopide skleral mahmuz görünürlüğü azalır ve siliyer bant daralır.
Nistagmus: Görsel yoksunluk, afaki veya retina anomalilerine bağlı olarak gelişir. Erken cerrahi sonrası da devam edebilir.
Diğer: Miyozis, enoftalmi. Hastaların yaklaşık %25-35’inde şaşılık ve korneal keloid görülür, bu da görsel prognozu daha da kötüleştirir.
Sistemik Bulgular
Hipotoni: Doğumdan itibaren şiddetlidir. Derin tendon reflekslerinin kaybı eşlik eder ve beslenme güçlüğü ile solunum sorunlarına neden olur.
Mental retardasyon: Hafiften şiddetliye kadar değişir. Hastaların yaklaşık %70’i 6-13 yaş arasında bağımsız yürüyebilir.
Epilepsi: Erişkin hastaların %50’sinden fazlasında görülür. Tip ve şiddeti değişkendir.
Fanconi sendromu: Proksimal tübül disfonksiyonuna bağlı metabolik asidoz, büyüme geriliği, dehidratasyon ve raşitizm ile kendini gösterir. Yenidoğan döneminden itibaren fark edilir.
Kronik böbrek yetmezliği: Yaşla birlikte ilerler ve çoğu hasta 40’lı yaşlara kadar evre 4-5 kronik böbrek hastalığına ulaşır.
QGörme prognozu ne kadardır?
A
Lowe sendromlu hastaların görme prognozu genel olarak kötüdür. Konjenital katarakt, glokom, nistagmus, korneal keloid gibi birden fazla görme bozukluğu faktörü bir arada bulunduğundan, en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinin 0.2’yi geçmesi nadirdir. Erken katarakt cerrahisi ve ambliyopi tedavisi önemlidir, ancak yeterli görme keskinliği elde edilemeyen birçok vaka vardır.
Hücre içi lokalizasyon: Klatrin kaplı çukurlar, endozomlar ve Golgi aygıtında bulunur
Hücresel işlevlere katılım: Protein taşınması, hücre sinyali ve aktin hücre iskeletinin polimerizasyonu için gereklidir
Kalıtım şekli X’e bağlı resesif olduğundan, hastalık neredeyse sadece erkeklerde görülür. Kadınlar taşıyıcı olarak mutasyonu bir sonraki nesle aktarır. Aile öyküsü olmadan spontan mutasyon olarak ortaya çıkan vakalar da mevcuttur.
Lowe sendromunun kesin tanısı genetik test veya enzim aktivite ölçümü ile konur. Konjenital katarakt, hipotoni ve gelişim geriliği olan erkek çocuklarda bu sendrom mutlaka düşünülmelidir.
Başlıca tanı adımları aşağıda verilmiştir.
Test
İçerik
Genetik test
OCRL gen mutasyon analizi. Etkilenen erkeklerin %95’inden fazlasını tanımlar.
Enzim aktivitesi ölçümü
Deri fibroblast kültüründe OCRL-1 aktivitesinde azalma olduğunun kanıtlanması
Doğum öncesi tanı
Fetal ultrasonda katarakt saptanması, amniyotik sıvıda alfa-fetoprotein yüksekliği
Kan testi
Metabolik asidoz, hipokalemi, glomerüler filtrasyon hızında azalma, kreatin kinaz yüksekliği vb.
İdrar testi
Aminoasitüri, hiperkalsiüri, düşük molekül ağırlıklı proteinüri
Taşıyıcı kadınların tanısında oftalmolojik muayene faydalıdır ve 10 yaş üstü taşıyıcı kadınların %90’ından fazlasında kar tanesi (snowflake) şeklinde lens opasiteleri görülür.
Gonyoskopide açı anomalileri (skleral mahmuz görünürlüğünde azalma, siliyer bant daralması) tespit edilebilir. Ön segment optik koherens tomografi (AS-OCT) yardımcı bir test olarak kullanılabilir ancak gonyoskopinin yerini tutmaz. Göz içi basıncı ölçümü, fundus muayenesi ve optik sinir değerlendirmesi düzenli olarak yapılmalıdır.
MRG’de (T2 ağırlıklı) periventriküler ve derin beyaz cevherde hiperintens lezyonlar ve hafif ventrikülomegali görülebilir. Epilepsi şüphesi varsa EEG yapılır.
Deprivasyon ambliyopisini en aza indirmek için doğumdan sonraki 3 ay içinde katarakt cerrahisi önerilir. Bebeklik döneminde komplikasyon riski nedeniyle sıklıkla afakik bırakılır ve görsel gelişimi desteklemek için afakik gözlük veya kontakt lens kullanılır. Davranış sorunları veya glokom/kornea hastalığı varlığında kontakt lens yönetimi zor olabilir.
Cerrahi eksizyon mümkün olabilir, ancak sık sık nükseder ve genellikle ilk müdahaleden daha invaziv şekilde tekrarlar. Kökten yok etmek için kanıtlanmış bir tedavi yoktur.
Hipotoni: Fizik tedavi ve ergoterapi ile erken müdahale
Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler: Klomipramin, paroksetin ve risperidonun belirli bir etkinlik gösterdiğine dair raporlar vardır
Renal tübüler asidoz: Sodyum bikarbonat gibi alkali ajanlarla düzeltme
Raşitizm önlenmesi: D vitamini takviyesi, paratiroid hormonu ve kalsiyumun düzenli izlenmesi
Dehidratasyon yönetimi: Bebeklik döneminde dehidratasyon için intravenöz sıvı tedavisi gerekebilir
QKatarakt ameliyatından sonra göz içi lensi yerleştirilebilir mi?
A
Bebeklik döneminde yapılan katarakt ameliyatlarında, komplikasyon riski yüksek olduğu ve ek cerrahi gerekebileceği için geleneksel olarak göz içi lensi yerleştirilmez ve afak bırakılır. Büyüdükten sonra göz içi lensi yerleştirilmesi düşünülebilir, ancak glokom veya kornea hastalığının eşlik etmesi yönetimi karmaşık hale getirir.
Lowe sendromunun patofizyolojisinin temelinde OCRL-1 enziminin işlev kaybı yatar. OCRL-1, PIP2’den PI4P’ye defosforilasyonu katalize eden bir inositol 5-fosfatazdır ve bu işlev bozukluğu hücre içinde aşırı PIP2 birikimine yol açar.
PIP2 birikimi aşağıdaki hücresel işlevleri bozar:
Protein taşınmasında bozulma: Endozom ve Golgi cisimciğinde proteinlerin uygun şekilde taşınması engellenir. Böbrekte proksimal tübüldeki çeşitli taşıyıcılar işlevsiz hale gelir ve Fanconi sendromu ortaya çıkar.
Aktin hücre iskeleti anormalliği: PIP2, aktin polimerizasyonunu düzenler ve birikimi hücre morfolojisi ve hareketini etkiler.
Göz semptomlarının mekanizması: Göz içinde epitel hücrelerinin göçü ve farklılaşması için normal OCRL-1 aktivitesi gereklidir; bozulması lens epitel hücrelerinin göçünü engelleyerek konjenital katarakta neden olur. Açı gelişim anomalileri glokoma yol açar.
OCRL-1, klatrin kaplı çukurlar, endozomlar ve Golgi aygıtında lokalize olup hücre içi membran taşınmasında merkezi bir rol oynar. Bu geniş katılım, göz, beyin ve böbrek gibi farklı organlarda çeşitli semptomlara neden olan temel faktör olarak kabul edilir.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
OCRL-1 işlev bozukluğuna bağlı hücre iskeleti ve taşıma bozukluklarına karşı, mTOR yolunun düzenlenmesi ve kolesterol metabolizmasına müdahale amacıyla rapamisin ve statinlerin tamamlayıcı etkileri araştırılmaktadır. Şu anda bu çalışmalar hayvan deneyleri ve temel araştırma aşamasında olup klinik uygulamaya ulaşmamıştır.
Gen Tedavisi ve Enzim Replasman Tedavisinin Olasılığı
OCRL geninin işlevsel bir kopyasının hedef hücrelere aktarılmasını içeren gen tedavisi yaklaşımlarına yönelik temel araştırmalar devam etmektedir. Ancak hedef organların çok çeşitli olması nedeniyle pratik uygulamaya geçişte büyük zorluklar bulunmakta ve şu anda klinik deneme aşamasına ulaşılamamıştır.
