Joubert sendromu (JS), ilk kez 1969 yılında Marie Joubert tarafından tanımlanan konjenital bir hastalıktır3). Primer silya (primary cilia) yapı ve işlev bozukluğundan kaynaklanan siliyopatilerden biri olarak sınıflandırılır.
Üç ana bulgu şunlardır:
Prevalansın 80.000-100.000’de 1 olduğu tahmin edilmektedir1). Aşkenaz Yahudileri, Fransız-Kanadalılar, Hutteritler ve Japonlarda etnik birikim bildirilmiştir. Çoğunlukla otozomal resesif kalıtım görülür, ancak OFD1 geni X’e bağlı kalıtım gösterir1). 34’ten fazla sorumlu gen tanımlanmış olup, %10-40’ında genetik neden henüz aydınlatılamamıştır.
JS, eşlik eden organ tutulum paternine göre 6 tipe ayrılır (JSRD sınıflaması)5). Tanı yaşı ortancası 33 aydır3) ve kardeşlerde tekrarlama riski %25’tir2).
| Sınıflandırma | Başlıca komplikasyonlar |
|---|---|
| Saf JS | Göz/böbrek tutulumu yok |
| JS + Retina distrofisi | Rod-koni distrofisi |
| JS + Böbrek hastalığı | Nefronofitiz |
| JS + oküler-renal tip | Retina + böbrek |
| JS + karaciğer hastalığı | Konjenital hepatik fibrozis |
| JS + orofasiyodijital sendrom | Polidaktili, oral anomaliler |
Prevalansın 80.000 ila 100.000’de 1 olduğu tahmin edilmektedir1). Çoğunlukla otozomal resesif kalıtım görülür; her iki ebeveyn de taşıyıcı olduğunda kardeşlerde tekrarlama riski %25’tir2).
JS belirtileri yenidoğan döneminden bebeklik dönemine kadar belirginleşir.
Çeşitli oftalmolojik anormallikler JS’nin temel özellikleridir.
Göz hareket anormallikleri
Göz hareketi apraksisi: Yaklaşık %80’inde görülür. Yatay sakkadlar seçici olarak bozulur ve fiksasyon değişikliği sırasında baş itme hareketleri (kompansatuar baş sıçramaları) eşlik eder. Genellikle 4-6 aylıkken fark edilir.
Şaşılık: Yaklaşık %74. Aralıklı ekzotropya ve konverjan şaşılık bildirilmiştir1)7).
Nistagmus: Yaklaşık %72. Rotatuar nistagmus karakteristiktir7).
Retina ve optik sinir anormallikleri
Retina distrofisi: Yaklaşık %38’inde eşlik eder. Çoğunlukla rod-kon distrofisi olup elektroretinogram anormalliği ile saptanır. 32 yaşında tanı konup görme keskinliği 6/60’a düşen geç başlangıçlı bir olgu da vardır4).
Kolobom: Yaklaşık %30. Retinal kolobom görülür 3).
Optik atrofi: Yaklaşık %22’sinde görülür.
Pitozis: Yaklaşık %44’ünde görülür.
Görsel gelişim gecikir ancak 4-6 yaşlarında olgunlaşabilir. 3 Hz, 5-10 derecelik baş titremesi eşlik edebilir. Koryoretinit ve retinopati bildirilmiştir 1).
Karakteristik yüz görünümü vardır 3)5).
Okülomotor apraksi yaklaşık %80 ile en sık görülen bulgudur, bunu şaşılık (%74) ve nistagmus (%72) takip eder. Yatay sakkadların seçici bozukluğu karakteristiktir ve sıklıkla head thrusts olarak adlandırılan kompansatuar baş hareketleri ile fark edilir.
JS, birincil silyumların yapı ve işleviyle ilgili genlerdeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Kalıtım şekli ağırlıklı olarak otozomal resesiftir, yalnızca OFD1 X’e bağlı kalıtım gösterir1).
Şu anda 40’tan fazla nedensel gen tanımlanmıştır8). Başlıca genler ve sıklıkları aşağıda gösterilmiştir.
| Gen | Sıklık/Özellik |
|---|---|
| CEP290 | Yaklaşık %50. LCA ile de ilişkili |
| AHI1 | Yaklaşık %7. Okülorenal tip 4) |
| TMEM67 | JS tip 6, COACH sendromu 1)7) |
| KATNIP | JS tip 26 8) |
| Başlıca 5 gen | Her biri %6-91) |
Birincil kirpikler, sinyal iletimi için gerekli olan hücre organelleridir ve gözde kornea, lens, trabeküler ağ, fotoreseptörler ve retina pigment epitelinde bulunur. Kirpik anormallikleri çoklu organ semptomlarına neden olur.
Kardeşlerde tekrarlama riski %25’tir2) ve genetik danışmanlık önerilir.
Panel testinde saptanamazsa, tüm ekzom analizi (WES) veya genom analizine geçilir. Bilinen genlerdeki intron varyantları standart analizde gözden kaçabileceğinden, RNA analizi yararlı olabilir8).
Kafa MRG’si tanının temelini oluşturur ve aşağıdaki karakteristik bulgular doğrulanır2)5).
Ancak, KATNIP ile ilişkili JS’de molar diş işaretinin bulunmadığı 11 vakanın 4’ünde rapor edilmiştir8). Molar diş işaretinin olmamasının JS’yi dışlamadığına dikkat edilmelidir.
Gen panel testi veya tüm ekzom analizi (WES) ile kesin tanı konur1)7).
Ultrason muayenesi gebeliğin 11-12. haftasında, fetal MRG ise 20-22. haftasından itibaren yapılabilir2)6). Doğum öncesi WES de rapor edilmiştir7).
JS’nin kesin bir tedavisi yoktur. Semptomatik tedavi ve multidisipliner ekip iş birliği ile kapsamlı yönetim esastır2).
Göz Hastalıkları Yönetimi
Kırma Kusuru Düzeltilmesi: Uygun düzeltici lens reçetesi.
Ambliyopi İzlemi: Şaşılık veya kırma kusuruna bağlı ambliyopinin erken tespiti.
Şaşılık ve Pitoz Cerrahisi: Gerektiğinde cerrahi tedavi düşünülür.
Görsel Rehabilitasyon: Görsel gelişim gecikmesine yönelik destek.
Sistemik Yönetim
Solunum yönetimi: Yenidoğan dönemindeki apne atakları için NIV (non-invaziv ventilasyon) vb. kullanılır 5)3).
Beslenme yönetimi: Yutma grafisi ile değerlendirilir ve gerektiğinde gastrostomi (G-tüp) veya Nissen fundoplikasyonu uygulanır 3).
Böbrek fonksiyon yönetimi: Yaşam boyu izlem gereklidir. Diyaliz veya böbrek nakli gerekebilir 4)2).
Rehabilitasyon: Fizik tedavi, ergoterapi, konuşma terapisi 2).
Diş bakımı olarak, mine hipoplazisine karşı florür uygulaması ve ağız hijyeni eğitimi önemlidir 6).
Solunum merkezi anormalliği nedeniyle opioidler ve azot protoksit kullanımından kaçınılmalıdır. Sevofluran önerilir5)6). Ameliyat öncesinde anestezi uzmanına JS tanısı bildirilmeli ve ameliyat sonrası solunum takibi yeterli şekilde yapılmalıdır.
Yaşam boyu düzenli böbrek fonksiyon değerlendirmesi gereklidir. 51 yaşında ilk kez böbrek fonksiyonunda azalma başlayıp 58 yaşında diyaliz gerektiren geç başlangıçlı bir olgu bildirilmiştir4); erişkin dönemden sonra da dikkatli olunmalıdır.
JS’nin patofizyolojisinin temeli, birincil silyaların (primary cilia) yapı ve işlev bozukluğudur. Birincil silyalar, hücre zarından çıkıntı yapan mikrotübül tabanlı organellerdir ve Wnt, Hedgehog, Notch gibi sinyal yolakları için gereklidir.
Fotoreseptör dış segmenti modifiye bir primer siliumdur ve siliumun bağlayıcı siliumu aracılığıyla protein taşınması fotoreseptör hücrelerinin hayatta kalması için gereklidir. Silium fonksiyon bozukluğu fotoreseptörlerin dejenerasyonuna ve retinal distrofiye yol açar.
Serebellar vermis hipoplazisi trunkal ataksinin nedenidir ve beyin sapı anormallikleri solunum düzensizliğinin temelini oluşturur. Böbrek toplama kanal epitelindeki primer silium anormallikleri nefronofitize neden olur.
WES’in yaygınlaşmasıyla, daha önce tanı konulamamış JS vakalarında genetik tanı oranı artmaktadır4).
Collard ve ark. (2021), 61 yaşında bir kadında AHI1 ile ilişkili JS vakasını bildirmiştir4). 32 yaşında rod-kon distrofisi tanısı konmuş ve görme keskinliği 6/60’a düşmüş, 51 yaşında böbrek fonksiyonlarında azalma (eGFR 57 mL/dk) başlamış ve 58 yaşında diyaliz başlanmıştır. Erişkin dönemde geç başlangıçlı bir vaka olarak yaşam boyu izlemin önemini gösteren bir olgudur.
Kozina ve ark. (2023), TMEM67’de yeni bir bileşik heterozigot mutasyon nedeniyle JS tip 6 olan 5 yaşında bir kız çocuğu bildirmiştir1). Aralıklı ekzotropya, koryoretinit ve retinal vaskülopati saptanmıştır.
Tedesco ve ark. (2025), KATNIP ile ilişkili JS (JS tip 26) olan 7 aileden 11 kişiyi incelemiştir8). 11 vakadan 4’ünde molar diş işareti yoktu, 4’ünde hipofiz anormalliği ve 3’ünde büyüme hormonu eksikliği saptandı. Bu bulgular, geleneksel JS fenotipinin ötesinde endokrin komplikasyonların varlığına işaret etmektedir.
İntron mutasyonları, WES’in standart iş akışında tespit edilmesi zordur ve RNA analizinin birlikte kullanılması umut edilmektedir8). Doğum öncesi WES ile erken tanı olasılığı da araştırılmaktadır7).
