El síndrome de Joubert (JS) es una enfermedad congénita reportada por primera vez en 1969 por Marie Joubert3). Se clasifica como una ciliopatía debida a anomalías estructurales o funcionales de los cilios primarios.
Las tres características principales son las siguientes:
La prevalencia estimada es de 1 en 80,000 a 100,000 personas1). Se ha reportado acumulación étnica en judíos asquenazíes, francocanadienses, huteritas y japoneses. La herencia es principalmente autosómica recesiva, excepto el gen OFD1 que sigue herencia ligada al cromosoma X1). Se han identificado más de 34 genes causantes, y en el 10-40% de los casos la causa genética sigue sin conocerse.
El JS se clasifica en 6 tipos según el patrón de afectación orgánica (clasificación JSRD)5). La mediana de edad al diagnóstico es de 33 meses3), y el riesgo de recurrencia en hermanos es del 25%2).
| Clasificación | Complicaciones principales |
|---|---|
| JS puro | Sin afectación ocular ni renal |
| JS + distrofia retiniana | Distrofia de conos y bastones |
| JS + enfermedad renal | Nefronoptisis |
| JS + tipo oculo-renal | Retina + riñón |
| JS + enfermedad hepática | Fibrosis hepática congénita |
| JS + síndrome orofaciodigital | Polidactilia y anomalías orales |
Se estima que la prevalencia es de 1 por cada 80,000 a 100,000 personas1). La herencia es principalmente autosómica recesiva, y si ambos padres son portadores, el riesgo de recurrencia en hermanos es del 25%2).
Los síntomas de JS se manifiestan desde el período neonatal hasta la infancia.
Las diversas anomalías oftalmológicas son una característica principal del JS.
Anomalías del movimiento ocular
Apraxia oculomotora: presente en aproximadamente el 80%. Los movimientos sacádicos horizontales están selectivamente afectados, acompañados de movimientos de cabeza compensatorios (head thrusts) al cambiar la fijación. A menudo se nota alrededor de los 4 a 6 meses de edad.
Estrabismo: aproximadamente el 74%. Se han reportado exotropía intermitente y estrabismo convergente1)7).
Nistagmo: aproximadamente el 72%. El nistagmo rotatorio es característico7).
Anomalías retinianas y del nervio óptico
Distrofia retiniana: presente en aproximadamente el 38%. Predomina la distrofia de conos y bastones, detectada por anomalías en el electrorretinograma. También hay casos de inicio tardío diagnosticados a los 32 años con agudeza visual reducida a 6/604).
Coloboma: aproximadamente el 30%. Presenta coloboma retiniano 3).
Atrofia óptica: se observa en aproximadamente el 22%.
Ptosis palpebral: se observa en aproximadamente el 44%.
El desarrollo visual se retrasa, pero puede alcanzar la madurez entre los 4 y 6 años. Puede acompañarse de temblor cefálico de 3 Hz y 5-10 grados. Se han reportado coriorretinitis y retinopatía vascular 1).
Presenta una facies característica 3)5).
La apraxia oculomotora es la más frecuente, con aproximadamente un 80%, seguida de estrabismo (74%) y nistagmo (72%). Es característico el deterioro selectivo de los movimientos sacádicos horizontales, que a menudo se detecta por movimientos compensatorios de la cabeza llamados “head thrusts”.
El JS es causado por mutaciones en genes implicados en la estructura y función de los cilios primarios. El patrón de herencia es principalmente autosómico recesivo, excepto OFD1 que muestra herencia ligada al X1).
Actualmente se han identificado más de 40 genes causantes8). Los principales genes y sus frecuencias se muestran a continuación.
| Gen | Frecuencia/Características |
|---|---|
| CEP290 | Aproximadamente 50%. También asociado con LCA |
| AHI1 | Aproximadamente 7%. Tipo oculo-renal 4) |
| TMEM67 | Tipo JS6, síndrome de COACH 1)7) |
| KATNIP | Tipo JS26 8) |
| 5 genes principales | 6–9% cada uno1) |
Los cilios primarios son orgánulos esenciales para la transducción de señales y, en el ojo, se encuentran en la córnea, el cristalino, la malla trabecular, los fotorreceptores y el epitelio pigmentario de la retina. Las anomalías ciliares causan síntomas en múltiples órganos.
El riesgo de recurrencia en hermanos es del 25%2), por lo que se recomienda asesoramiento genético.
Si no se detecta nada en el panel, se procede a la secuenciación del exoma completo (WES) o análisis genómico. Las mutaciones intrónicas en genes conocidos pueden pasarse por alto en los análisis estándar, por lo que el análisis de ARN puede ser útil en algunos casos8).
La resonancia magnética craneal es la principal herramienta diagnóstica y permite identificar los siguientes hallazgos característicos2)5).
Sin embargo, en el síndrome de Joubert asociado a KATNIP, se ha reportado la ausencia del signo de la muela en 4 de 11 casos8). Es importante tener en cuenta que la ausencia del signo de la muela no excluye el diagnóstico de síndrome de Joubert.
El diagnóstico definitivo se realiza mediante un panel de genes o secuenciación del exoma completo (WES)1)7).
La ecografía se puede realizar entre las semanas 11 y 12 de gestación, y la resonancia magnética fetal entre las semanas 20 y 222)6). También se ha reportado la secuenciación del exoma completo (WES) prenatal7).
No existe un tratamiento curativo para el JS. El manejo básico consiste en tratamiento sintomático y atención integral multidisciplinaria2).
Manejo oftalmológico
Corrección refractiva: Prescripción de lentes correctivos adecuados.
Monitoreo de ambliopía: Detección temprana de ambliopía asociada a estrabismo o errores refractivos.
Cirugía de estrabismo y ptosis palpebral: Considerar cirugía según sea necesario.
Rehabilitación visual: Apoyo para el retraso en el desarrollo visual.
Manejo sistémico
Manejo respiratorio: se utiliza NIV (ventilación no invasiva) para los episodios de apnea neonatal 5)3).
Manejo nutricional: se evalúa mediante videofluoroscopia de la deglución y, si es necesario, se realiza gastrostomía (sonda G) y funduplicatura de Nissen 3).
Manejo de la función renal: se requiere monitorización de por vida. Puede ser necesaria diálisis o trasplante renal 4)2).
Rehabilitación: fisioterapia, terapia ocupacional y logopedia 2).
En cuanto al manejo dental, son importantes la aplicación de flúor para la hipoplasia del esmalte y la educación en higiene oral 6).
Debido a la anomalía del centro respiratorio, se debe evitar el uso de opioides y óxido nitroso. Se recomienda el sevoflurano5)6). Es necesario informar al anestesiólogo del diagnóstico de JS antes de la cirugía y realizar una monitorización respiratoria postoperatoria adecuada.
Se requiere una evaluación periódica de la función renal de por vida. Se ha reportado un caso de inicio tardío en el que la función renal comenzó a disminuir a los 51 años y requirió diálisis a los 58 años4), por lo que no se debe bajar la guardia incluso en la edad adulta.
La base de la patología de JS es la alteración estructural y funcional de los cilios primarios. Los cilios primarios son orgánulos basados en microtúbulos que sobresalen de la membrana celular y son esenciales para las vías de señalización como Wnt, Hedgehog y Notch.
El segmento externo de los fotorreceptores es un cilio primario modificado, y el transporte de proteínas a través del cilio conector es esencial para la supervivencia de los fotorreceptores. La disfunción ciliar provoca degeneración de los fotorreceptores, lo que lleva a distrofia retiniana.
La hipoplasia del vermis cerebeloso causa ataxia del tronco, y las anomalías del tronco encefálico son la base de los trastornos de la regulación respiratoria. Las anomalías en los cilios primarios presentes en el epitelio de los conductos colectores renales provocan nefronoptisis.
Con la difusión de la WES, la tasa de diagnóstico genético de casos de JS previamente no diagnosticados ha mejorado4).
Collard et al. (2021) reportaron un caso de JS relacionado con AHI1 en una mujer de 61 años4). A los 32 años fue diagnosticada con distrofia de conos y bastones, con disminución de la agudeza visual a 6/60; a los 51 años comenzó un deterioro de la función renal (eGFR 57 mL/min) y a los 58 años requirió diálisis. Este caso de inicio tardío en la edad adulta destaca la importancia de un monitoreo de por vida.
Kozina et al. (2023) reportaron una niña de 5 años con JS tipo 6 debido a una nueva mutación compuesta heterocigota en TMEM671). Presentaba exotropía intermitente, coriorretinitis y retinopatía vascular.
Tedesco et al. (2025) examinaron a 11 individuos de 7 familias con JS relacionado con KATNIP (JS tipo 26)8). En 4 de los 11 casos no se observó el signo del molar, y se encontraron anomalías hipofisarias en 4 casos y deficiencia de hormona de crecimiento en 3. Estos hallazgos sugieren la presencia de complicaciones endocrinas más allá del fenotipo clásico de JS.
Las mutaciones intrónicas son difíciles de detectar mediante el pipeline estándar de WES, y se espera que el análisis de RNA sea complementario8). También se está considerando la posibilidad de un diagnóstico temprano mediante WES prenatal7).
