سندرم ژوبرت (Joubert syndrome; JS) یک بیماری مادرزادی است که اولین بار در سال 1969 توسط ماری ژوبرت گزارش شد 3). این سندرم به عنوان یکی از سیلیوپاتیها (بیماریهای ناشی از اختلال در مژکهای اولیه) طبقهبندی میشود که به دلیل ناهنجاری در ساختار و عملکرد مژکهای اولیه (primary cilia) ایجاد میشود.
سه علامت اصلی به شرح زیر است:
شیوع این سندرم 1 در 80,000 تا 100,000 نفر تخمین زده میشود 1). تجمع قومی در یهودیان اشکنازی، فرانسوی-کاناداییها، هوتریتها و ژاپنیها گزارش شده است. الگوی توارث عمدتاً اتوزومال مغلوب است، اما تنها ژن OFD1 توارث وابسته به X دارد 1). بیش از 34 ژن عامل شناسایی شده است و در 10 تا 40 درصد موارد، علت ژنتیکی ناشناخته باقی میماند.
JS بر اساس الگوی درگیری اندامهای مختلف به 6 نوع تقسیم میشود (طبقهبندی JSRD) 5). میانه سن تشخیص 33 ماهگی است 3) و خطر عود در خواهر و برادر 25٪ است 2).
| طبقهبندی | عوارض اصلی |
|---|---|
| JS خالص | بدون درگیری چشمی-کلیوی |
| JS + دیستروفی شبکیه | دیستروفی میلهای-مخروطی |
| JS + بیماری کلیوی | نفرونوفتیز |
| JS + نوع کلیوی-چشمی | شبکیه + کلیه |
| JS + بیماری کبدی | فیبروز مادرزادی کبد |
| JS + سندرم دهانی-صورتی-انگشتی | پلیداکتیلی و ناهنجاریهای دهانی |
شیوع آن ۱ در ۸۰٬۰۰۰ تا ۱۰۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود1). عمدتاً به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و در صورتی که هر دو والد ناقل باشند، خطر عود در خواهر و برادر ۲۵٪ است2).
علائم JS از دوره نوزادی تا شیرخوارگی آشکار میشوند.
ناهنجاریهای چشمی متنوع از ویژگیهای اصلی سندرم جوبرت هستند.
ناهنجاری حرکات چشم
آپراکسی حرکات چشم: در حدود 80% موارد دیده میشود. ساکادهای افقی به طور انتخابی مختل میشوند و هنگام تغییر نقطه تثبیت، حرکات جبرانی سر (head thrusts) همراه است. معمولاً در حدود 4 تا 6 ماهگی تشخیص داده میشود.
استرابیسم (انحراف چشم): حدود 74%. انحراف متناوب به خارج یا انحراف همگرا گزارش شده است1)7).
نیستاگموس (حرکات غیرارادی چشم): حدود 72%. نیستاگموس چرخشی مشخصه آن است7).
ناهنجاری شبکیه و عصب بینایی
دیستروفی شبکیه: در حدود 38% موارد همراه است. اغلب از نوع دیستروفی میلهای-مخروطی است که با الکترورتینوگرافی غیرطبیعی تشخیص داده میشود. موارد دیررس نیز گزارش شده است که در سن 32 سالگی تشخیص داده شده و دید به 6/60 کاهش یافته است4).
کولوبوما: حدود ۳۰٪. کولوبومای شبکیه را نشان میدهد 3).
آتروفی عصب بینایی: در حدود ۲۲٪ مشاهده میشود.
پتوز پلک: در حدود ۴۴٪ مشاهده میشود.
رشد بینایی تأخیر دارد، اما ممکن است در سن ۴ تا ۶ سالگی به بلوغ برسد. ممکن است با لرزش سر با فرکانس ۳ هرتز و دامنه ۵ تا ۱۰ درجه همراه باشد. کوریورتینیت و رتینوپاتی عروقی گزارش شده است 1).
چهرهای مشخص را نشان میدهد 3)5).
JS در اثر جهش در ژنهای مرتبط با ساختار و عملکرد مژک اولیه ایجاد میشود. الگوی توارث عمدتاً اتوزومال مغلوب است و تنها OFD1 الگوی وابسته به X را نشان میدهد1).
تاکنون بیش از ۴۰ ژن عامل شناسایی شده است8). ژنهای اصلی و فراوانی آنها در زیر آورده شده است.
| ژن | فراوانی/ویژگی |
|---|---|
| CEP290 | حدود 50%. همچنین مرتبط با LCA |
| AHI1 | حدود 7%. نوع کلیوی-چشمی 4) |
| TMEM67 | نوع JS6 و سندرم COACH 1)7) |
| KATNIP | نوع JS26 8) |
| پنج ژن اصلی | هر کدام ۶ تا ۹ درصد1) |
مژکهای اولیه اندامکهای سلولی ضروری برای انتقال سیگنال هستند و در چشم در قرنیه، عدسی، شبکه ترابکولار، گیرندههای نوری و اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه یافت میشوند. ناهنجاری مژکها باعث علائم در چندین اندام میشود.
خطر عود در خواهر و برادر ۲۵٪ است2) و مشاوره ژنتیک توصیه میشود.
در صورت عدم تشخیص با آزمایش پانل، به توالییابی کل اگزوم (WES) یا توالییابی ژنوم مراجعه کنید. جهشهای اینترونی در ژنهای شناخته شده ممکن است در تحلیل استاندارد نادیده گرفته شوند، بنابراین تحلیل RNA ممکن است مفید باشد8).
MRI سر مرکز تشخیص است و یافتههای مشخصه زیر را تأیید میکند2)5).
با این حال، در JS مرتبط با KATNIP، فقدان نشانه دندان آسیاب در 4 مورد از 11 مورد گزارش شده است8). باید توجه داشت که نبود نشانه دندان آسیاب دلیلی برای رد JS نیست.
تشخیص قطعی با استفاده از پانل ژنی یا توالییابی کامل اگزوم (WES) انجام میشود1)7).
سونوگرافی از هفته ۱۱ تا ۱۲ بارداری و MRI جنین از هفته ۲۰ تا ۲۲ قابل انجام است2)6). توالییابی اگزوم کامل (WES) پیش از تولد نیز گزارش شده است7).
درمان قطعی برای سندرم جوبرت وجود ندارد. درمان علامتی و مدیریت جامع با همکاری چندتخصصی اساس کار است2).
مدیریت چشمپزشکی
اصلاح عیوب انکساری: تجویز لنزهای اصلاحی مناسب.
پایش تنبلی چشم: تشخیص زودهنگام تنبلی چشم ناشی از استرابیسم یا عیوب انکساری.
جراحی استرابیسم و پتوز: در صورت لزوم، گزینههای جراحی بررسی میشود.
توانبخشی بینایی: حمایت از تأخیر در رشد بینایی.
مدیریت سیستمیک
مدیریت تنفسی: برای حملات آپنه در دوره نوزادی از NIV (تهویه غیرتهاجمی) و غیره استفاده میشود5)3).
مدیریت تغذیه: با ارزیابی بلع (ویدئوفلوروسکوپی) و در صورت نیاز، گاستروستومی (لوله G) و فوندوپلیکاسیون نیسن انجام میشود3).
مدیریت عملکرد کلیه: پایش مادامالعمر ضروری است. ممکن است دیالیز یا پیوند کلیه لازم شود4)2).
توانبخشی: فیزیوتراپی، کاردرمانی و گفتاردرمانی2).
در مدیریت دندانپزشکی، استفاده از فلوراید برای هیپوپلازی مینا و آموزش بهداشت دهان اهمیت دارد6).
به دلیل وجود ناهنجاری در مرکز تنفسی، از مصرف مواد افیونی و اکسید نیتروژن خودداری شود. سووفلوران توصیه میشود5)6). قبل از عمل، تشخیص سندرم ژوبرت را به متخصص بیهوشی اطلاع داده و پس از عمل، پایش تنفسی کافی انجام شود.
ارزیابی منظم عملکرد کلیه در طول عمر ضروری است. موارد دیررس گزارش شده است که در ۵۱ سالگی کاهش عملکرد کلیه شروع و در ۵۸ سالگی به دیالیز منجر شده است4)، بنابراین حتی پس از بزرگسالی نیز نباید غافل شد.
اساس پاتولوژی سندرم ژوبرت، اختلال در ساختار و عملکرد مژکهای اولیه است. مژکهای اولیه اندامکهای میکروتوبولی هستند که از غشای سلولی بیرون زده و برای مسیرهای سیگنالینگ Wnt، Hedgehog و Notch ضروری میباشند.
بخش خارجی گیرنده نوری یک مژک اولیه تغییر شکل یافته است و انتقال پروتئین از طریق مژک رابط (connecting cilium) برای بقای سلولهای بینایی ضروری است. اختلال در عملکرد مژک منجر به تخریب گیرنده نوری و دیستروفی شبکیه میشود.
هیپوپلازی ورمیس مخچه علت آتاکسی تنه است و ناهنجاریهای ساقه مغز زمینه اختلال تنظیم تنفس را تشکیل میدهند. ناهنجاری مژک اولیه در اپیتلیوم مجاری جمعکننده کلیه باعث نفروفتیز میشود.
با گسترش WES، نرخ تشخیص ژنتیکی موارد JS که قبلاً تشخیص داده نشده بودند، افزایش یافته است4).
Collard و همکاران (2021) یک مورد JS مرتبط با AHI1 را در یک زن 61 ساله گزارش کردند4). در سن 32 سالگی، دیستروفی میلهای-مخروطی تشخیص داده شد و بینایی به 6/60 کاهش یافت. در 51 سالگی، کاهش عملکرد کلیه (eGFR 57 mL/min) آغاز شد و در 58 سالگی به دیالیز منجر گردید. این مورد به عنوان یک نمونه دیررس در بزرگسالی، اهمیت پایش مادامالعمر را نشان میدهد.
Kozina و همکاران (2023) یک دختر 5 ساله با نوع 6 JS ناشی از جهشهای جدید ترکیبی هتروزیگوت در TMEM67 را گزارش کردند1). او دچار اگزوتروپی متناوب، کوریورتینیت و رتینوواسکولوپاتی بود.
Tedesco و همکاران (2025) 11 نفر از 7 خانواده با JS مرتبط با KATNIP (نوع 26 JS) را بررسی کردند8). در 4 نفر از 11 نفر، علامت دندانه آسیاب وجود نداشت، در 4 نفر ناهنجاری هیپوفیز و در 3 نفر کمبود هورمون رشد مشاهده شد. این یافتهها نشاندهنده وجود عوارض غدد درونریز فراتر از فنوتیپ معمول JS است.
جهشهای اینترونی با پلتفرم استاندارد WES به سختی قابل تشخیص هستند و استفاده همزمان از آنالیز RNA مورد انتظار است8). امکان تشخیص زودهنگام با WES قبل از تولد نیز در حال بررسی است7).
