跳到內容
Lumic Lumic：眼科百科
兒童眼科與斜視

半乳糖代謝異常症（半乳糖血症）

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 什麼是半乳糖代謝異常症

Section titled “1. 什麼是半乳糖代謝異常症”

半乳糖代謝異常症（galactosemia）是由於負責半乳糖代謝的酵素先天性缺乏或活性降低，導致半乳糖及其代謝產物積累的疾病群。因Leloir路徑中的四種酵素之一受損而發病。為體染色體隱性遺傳。

在日本，發生頻率約為每90萬至100萬人中有1例。為新生兒篩檢的目標疾病，日本和美國的篩檢實施率均為100%，歐洲約為39%1)。GALT缺乏症被指定為罕見疾病。

根據缺乏酵素的不同，可分為以下四型。

型別缺乏酵素主要特徵
I型（典型）GALT最嚴重。新生兒期發病
II型GALK白內障為唯一症狀
III型GALE分為中心型與周邊型
IV型GALM2019年首次記載。類似GALK

古典半乳糖血症（I型）的盛行率因地區而異，歐洲約為1:40,000至60,000，美國約為1:50,000，日本約為1:100,000，台灣約為1:400,0001)。IV型（GALM缺乏症）是2019年首次描述的相對新型別，迄今已報告42例，估計發生率為1:228,4112)。

Q 半乳糖代謝異常症有哪些型別？
A

依致病酵素不同分為4型。I型（GALT缺乏症）最嚴重，新生兒期即出現多器官病變。II型（GALK缺乏症）唯一症狀為白內障。III型（GALE缺乏症）分為重症的中央型與輕症的周邊型。IV型（GALM缺乏症）是最新發現的型別，臨床表現與GALK缺乏症相似。

2. 主要症狀與臨床表現

Section titled “2. 主要症狀與臨床表現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

不同類型的症狀表現差異很大。

  • I型：出生後1週內出現哺乳不良、嘔吐、體重增加不良、黃疸。開始攝取含乳糖的母乳或配方奶後，全身狀況迅速惡化。
  • II型：無全身症狀，潛伏性發病。可能因視力下降而首次就診。
  • III型（中心型）：與I型相同，出現肌肉張力低下、哺乳不良、嘔吐、體重減輕。
  • IV型：多數無症狀，經新生兒篩檢發現。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

I型（GALT缺乏症）

肝衰竭：出現黃疸、肝腫大、凝血異常（INR 4.2）。有報告指出AST 135、ALT 244、高氨血症（248 µg/dL）4)。

大腸桿菌敗血症：高半乳糖會促進大腸桿菌生長。

白內障：可見油滴狀白內障（雙側）4)。

血球減少：可能出現一過性泛血球減少，如Hb 7g/dL、嗜中性球870/mm³、血小板65,000/mm³4)。

長期併發症：語言遲緩、學習障礙、運動障礙、卵巢功能不全、腦損傷（85%）、骨密度降低（26.5%）1)。

II型（GALK缺乏症）

白內障：唯一症狀。無全身症狀。

潛伏性發病：表現為嬰兒性白內障及青年性白內障。

可逆性：出生後2～3週內開始治療，白內障可能消失。

III型（GALE缺乏症）可分為中心型和末梢型。中心型類似I型的嚴重發病，會產生白內障。末梢型症狀輕微，主要影響紅血球和白血球，與白內障無關。

IV型（GALM缺乏症）臨床表現類似GALK缺乏症。白內障風險據報告為11.9%（5/42例）2)。可能出現暫時性膽汁淤積（2/43例）或輕度轉氨酶升高（10/43例）2)。

成人期的神經併發症包括共濟失調步態、震顫、認知障礙、感音神經性聽力損失。MRI顯示瀰漫性白質變化和中度小腦萎縮3)。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”

白內障是大多數類型（周邊型GALE缺乏症和Duarte型除外）共有的眼科併發症。

  • 混濁進展：以水晶體核油滴狀混濁發病，呈現伴有赤道部混濁的層狀白內障，進展後成為全白內障。
  • 油滴白內障：I型的特徵性表現，雙側性發生4)。
  • 可逆性：從嬰兒早期限制乳糖，白內障被認為是可逆的。不過即使在飲食限制下，仍有可能發生白內障。
Q 半乳糖血症引起的白內障是什麼形態？
A

以水晶體核的油滴狀混濁（oil drop白內障）發病，進展為伴有赤道部混濁的層狀白內障。進一步進展則會導致全白內障。嬰兒早期限制乳糖被認為是可逆的，但即使在飲食限制下也可能發病。詳細請參閱「標準治療法」一節。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

本疾病群均採取體染色體隱性遺傳模式。

  • GALT基因：位於染色體9p13，長約4.3kb，由11個外顯子組成。形成由379個胺基酸組成的同源二聚體，活性位點具有His-Pro-His基序1)。
  • 突變多樣性：HGMD已登錄319種GALT突變（錯義/無義251、剪接位點27、小缺失24、插入5、大缺失8）1)。
  • 種族差異：Q188R在歐洲約佔70%，K285N在德國/奧地利約佔54%，S135L在非裔美國人中約佔50%的等位基因頻率1)。
  • 近親結婚：近親結婚會增加純合子的風險，可能合併多種罕見疾病5)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

新生兒篩檢

Section titled “新生兒篩檢”

在日本，此疾病為新生兒篩檢的目標疾病，會測量血液中半乳糖值、半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）值以及紅血球GALT活性。一旦確診，立即開始限制乳糖攝取。

確定診斷

Section titled “確定診斷”
檢查方法特徵注意事項
紅血球GALT活性黃金標準輸血後偽正常
基因分析可鑑定突變有助於確定型別
全外顯子組定序（WES）對成人期晚發病例有用發現未確診病例
  • 紅血球GALT活性：正常值為3.5 U/g Hb以上。已有報告指出降至2.3 U/g Hb4)。這是確定診斷的黃金標準。
  • 基因分析：透過鑑定突變，可確定類型並預估預後1)2)。
  • WES（全外顯子組分析）：曾有病例在34歲首次診斷為典型半乳糖血症，此方法對成人期延遲診斷也有幫助3)。
  • 轉鐵蛋白等電聚焦電泳（TfIEF）：檢測唾液酸轉鐵蛋白的異常型態，有助於鑑別診斷及評估飲食療法的遵從性3)4)。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

鑑別診斷需與新生兒期出現類似肝臟疾病的其他疾患進行區分，包括先天性肝炎、第一型酪胺酸血症、第二型瓜胺酸血症、Fanconi-Bickel症候群4)。

Q 新生兒篩檢是否可能漏診？
A

日本和美國的篩檢實施率為100%，但在歐洲僅約39%1)。此外，輸血後紅血球GALT活性可能呈現偽正常，導致漏診5)。也有報告指出，有些病例在成年期因神經症狀才首次被診斷3)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

飲食療法

Section titled “飲食療法”

限制半乳糖（乳糖）的飲食是治療的基礎。

  • NBS診斷後：立即開始限制乳糖攝取。使用無乳糖、無半乳糖配方奶。
  • 依GALT活性決定方針：若紅血球GALT活性低於10%，則需終生限制乳糖。Duarte型則無需治療1)。
  • GALM缺乏症：無症狀者可觀察追蹤2)。

白內障的處理

Section titled “白內障的處理”
  • 嬰兒早期開始限制乳糖攝取，白內障被認為是可逆的。
  • 即使在飲食限制下，白內障仍可能發生。
  • 若視覺功能有重大障礙，則需根據年齡進行白內障手術。
  • 特別是第二型，需要長期觀察白內障的發生與進展。

急性期治療

Section titled “急性期治療”

第一型急性期會進行以下症狀治療。

  • 高氨血症：苯甲酸鈉 250mg/kg/日、苯丁酸 250mg/kg/日4)
  • 感染症：針對大腸桿菌敗血症的抗生素治療
  • 肝衰竭：補充凝血因子、電解質管理

追蹤

Section titled “追蹤”

長期管理需進行以下定期評估。

  • 測量血中半乳糖、Gal-1-P、紅血球半乳糖醇值
  • 定期眼科檢查以評估白內障形成
  • 監測全身併發症（神經發育、卵巢功能、骨密度等）
Q 即使限制飲食，白內障仍會發生嗎？
A

嬰兒早期限制乳糖被認為可使白內障可逆，但在飲食限制下仍可能發生。其機制尚未完全闡明。特別是第二型需要長期追蹤觀察。

6. 病理生理學・詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”

半乳糖經由Leloir途徑代謝。此途徑的四種酶依序作用。

  1. GALM（半乳糖變旋酶）：將β-D-半乳糖結構轉換為α-D-半乳糖。
  2. GALK（半乳糖激酶）：將α-D-半乳糖磷酸化為半乳糖-1-磷酸。
  3. GALT（半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶）：催化半乳糖-1-磷酸與UDP-葡萄糖的置換，生成葡萄糖-1-磷酸與UDP-半乳糖。
  4. GALE（UDP-半乳糖-4-異構酶）：催化UDP-葡萄糖與UDP-半乳糖的相互轉換。

當任一酵素缺乏時，突變位置上游的代謝產物會累積，並被導向替代途徑。

白內障形成的機轉

Section titled “白內障形成的機轉”

眼科上重要的替代途徑是醛糖還原酶途徑。累積的半乳糖經由醛糖還原酶轉化為半乳糖醇。半乳糖醇具有滲透壓活性，且因水晶體前方的醛糖還原酶濃度較高，容易累積在水晶體纖維細胞中。此累積導致水晶體膨脹、細胞溶解，進而引起白內障形成。

其他病理機轉

Section titled “其他病理機轉”
  • GALT蛋白質的錯誤摺疊：突變GALT蛋白質的結構異常是酵素活性降低的原因之一1)。
  • 糖基化異常：Gal-1-P的累積導致UDP-半乳糖減少，進而影響糖蛋白質和糖脂質的糖基化。可透過唾液酸轉鐵蛋白升高來檢測3)4)。
  • 骨髓功能不全：正常造血作用依賴糖基化，其障礙會導致暫時性血球減少4)。
  • 對腦組織的影響：腦組織對代謝產物的累積特別敏感，可能導致長期神經併發症3)。

Lucas等人（2021）報告了一例在34歲時通過全外顯子組測序首次診斷為經典半乳糖血症的病例3)。該患者為複合雜合子（Q188R + K285N），表現出共濟失調步態、震顫、認知障礙和感音神經性聽力損失，MRI顯示瀰漫性白質變化和中度小腦萎縮。開始低半乳糖飲食後，唾液酸轉鐵蛋白下降了75%。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

基因與mRNA治療

Section titled “基因與mRNA治療”

在動物模型中，使用AAV9載體於新生兒期進行基因補充療法已取得成功，臨床應用的期待日益升高1)。mRNA治療也作為有前景的選項正在研究中。

藥理學伴侶分子

Section titled “藥理學伴侶分子”

正在研究開發藥理學伴侶，以穩定錯誤折疊的GALT蛋白結構1)。

β-半乳糖苷酶

Section titled “β-半乳糖苷酶”

β-半乳糖苷酶被認為是GALM缺乏症的潛在治療藥物2)。

生物標誌物研究

Section titled “生物標誌物研究”

Lucas等人（2021）報告指出，唾液酸轉鐵蛋白和N-聚醣輪廓可作為疾病活動性的替代標記物3)。開始低半乳糖飲食後，唾液酸轉鐵蛋白下降75%，因此認為也可應用於治療效果的監測。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
  2. Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
  3. Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
  4. Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
  5. Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.

複製全文後，可以貼到你常用的 AI 助手中提問。