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半乳糖代谢异常症（半乳糖血症）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是半乳糖代谢异常症

Section titled “1. 什么是半乳糖代谢异常症”

半乳糖代谢异常症（galactosemia）是由于负责半乳糖代谢的酶先天性缺乏或活性降低，导致半乳糖及其代谢产物蓄积的一组疾病。由Leloir途径中四种酶中的任何一种受损而发病。呈常染色体隐性遗传。

日本的发生率为每90万至100万人中1例。是新生儿疾病筛查的对象疾病，日本和美国的筛查实施率均为100%，欧洲约为39%1)。GALT缺乏症被指定为疑难病。

根据缺陷酶的不同，分为以下4型。

类型缺陷酶主要特征
I型（经典型）GALT最严重。新生儿期发病
II型GALK白内障是唯一症状
III型GALE分为中心型和末梢型
IV型GALM2019年首次报道。类似GALK

经典半乳糖血症（I型）的患病率因地区差异很大，欧洲为1:40,000～60,000，美国为1:50,000，日本为1:100,000，台湾为1:400,0001)。IV型（GALM缺乏症）是2019年首次报道的较新类型，迄今已报告42例，估计发病率为1:228,4112)。

Q 半乳糖代谢异常症有哪些类型？
A

根据致病酶的不同分为4型。I型（GALT缺乏症）最严重，新生儿期即出现多器官损害。II型（GALK缺乏症）唯一症状是白内障。III型（GALE缺乏症）分为重症中心型和轻症外周型。IV型（GALM缺乏症）是最新确定的类型，临床表现与GALK缺乏症相似。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

不同类型症状表现差异很大。

  • I型：出生后1周内出现喂养困难、呕吐、体重增长不良、黄疸。开始摄入含乳糖的母乳或奶粉后，全身状况迅速恶化。
  • II型：无全身症状，隐匿起病。可能因视力下降首次就诊。
  • III型（中心型）：与I型相同，出现肌张力低下、哺乳不良、呕吐、体重减轻。
  • IV型：多数无症状，通过新生儿筛查发现。

临床所见

Section titled “临床所见”

I型（GALT缺乏症）

肝衰竭：表现为黄疸、肝肿大、凝血异常（INR 4.2）。有报道AST 135、ALT 244、高氨血症（248 µg/dL）4)。

大肠杆菌败血症：高半乳糖促进大肠杆菌生长。

白内障：可见油滴状白内障（双侧）4)。

血细胞减少：可出现一过性全血细胞减少，如Hb 7g/dL、中性粒细胞870/mm³、血小板65,000/mm³4)。

长期并发症：语言发育迟缓、学习障碍、运动障碍、卵巢功能不全、脑损伤（85%）、骨密度降低（26.5%）1)。

II型（GALK缺乏症）

白内障：唯一症状。无全身表现。

隐匿性发病：表现为婴儿白内障和青少年白内障。

可逆性：出生后2~3周内开始治疗，白内障可能消失。

III型（GALE缺乏症）分为中枢型和末梢型。中枢型表现为类似I型的严重发病，产生白内障。末梢型症状较轻，主要影响红细胞和白细胞，与白内障无关。

IV型（GALM缺乏症）临床表现与GALK缺乏症相似。据报道白内障风险为11.9%（5/42例）2)。可能出现一过性胆汁淤积（2/43例）或轻度转氨酶升高（10/43例）2)。

成人期的神经并发症包括共济失调步态、震颤、认知障碍和感音神经性耳聋。MRI显示弥漫性白质改变和中度小脑萎缩3)。

眼科检查所见

Section titled “眼科检查所见”

白内障是大多数类型（除周围型GALE缺乏症和Duarte型外）共有的眼科并发症。

  • 混浊进展：以晶状体核油滴状混浊起病，伴有赤道部混浊的板层白内障，进展后成为全白内障。
  • 油滴状白内障：I型的特征性表现，双侧出现4)。
  • 可逆性：从婴儿早期限制乳糖，白内障被认为是可逆的。但即使在饮食限制下，仍有可能发生白内障。
Q 半乳糖血症引起的白内障是什么形态？
A

以晶状体核油滴状混浊（油滴状白内障）发病，进展为伴有赤道部混浊的层状白内障。进一步进展可导致全白内障。婴儿早期限制乳糖被认为是可逆的，但即使在饮食限制下也可能发病。详情请参照“标准治疗方法”一节。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

本组疾病均遵循常染色体隐性遗传模式。

  • GALT基因：位于染色体9p13，长约4.3kb，由11个外显子组成。编码379个氨基酸，形成同源二聚体，活性位点含有His-Pro-His基序1)。
  • 突变多样性：HGMD已收录319种GALT突变（错义/无义突变251种，剪接位点突变27种，小缺失24种，插入5种，大缺失8种）1)。
  • 种族差异：Q188R在欧洲约占70%，K285N在德国/奥地利约占54%，S135L在非裔美国人中约占50%的等位基因频率1)。
  • 近亲结婚：近亲结婚会增加纯合子的风险，可能导致多种罕见疾病同时发生5)。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

新生儿疾病筛查

Section titled “新生儿疾病筛查”

在日本，该病是新生儿疾病筛查的对象疾病，会检测血中半乳糖值、半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）值以及红细胞GALT活性。一旦确诊，立即开始限制乳糖摄入。

确诊

Section titled “确诊”
检查方法特征注意事项
红细胞GALT活性金标准输血后假正常
基因分析可鉴定突变有助于确定分型
全外显子组测序（WES）对成年期迟发型病例有用发现未确诊病例
  • 红细胞GALT活性：正常值为3.5 U/g Hb以上。据报道可降至2.3 U/g Hb4)。是确诊的金标准。
  • 基因分析：通过鉴定突变可确定类型并预测预后1)2)。
  • WES（全外显子组分析）：有报道在34岁首次诊断的经典半乳糖血症病例，对成人期迟发诊断也有用3)。
  • 转铁蛋白等电聚焦电泳（TfIEF）：检测唾液酸转铁蛋白的异常模式。对鉴别诊断和饮食治疗依从性评估有用3)4)。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

与新生儿期出现类似肝损伤的疾病进行鉴别诊断非常重要。需要鉴别的疾病包括先天性肝炎、I型酪氨酸血症、II型瓜氨酸血症、Fanconi-Bickel综合征4)。

Q 新生儿筛查是否会漏诊？
A

日本和美国的筛查实施率为100%，但在欧洲仅约为39%1)。此外，输血后红细胞GALT活性可能出现假正常，可能导致漏诊5)。也有报告称，有患者在成年期因神经症状首次被诊断3)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

饮食疗法

Section titled “饮食疗法”

限制半乳糖（乳糖）的饮食是治疗的基础。

  • NBS诊断后：立即开始限制乳糖摄入。使用无乳糖/无半乳糖配方奶。
  • 根据GALT活性的策略：若红细胞GALT活性低于10%，则需终身限制乳糖。Duarte型通常无需治疗1)。
  • GALM缺乏症：无症状病例可随访观察2)。

白内障的管理

Section titled “白内障的管理”
  • 婴儿早期开始限制乳糖摄入，白内障被认为是可逆的。
  • 即使在饮食限制下，也可能发生白内障。
  • 如果视功能受到严重损害，则需要根据年龄进行白内障手术。
  • 特别是II型，需要长期观察白内障的发生和进展。

急性期治疗

Section titled “急性期治疗”

I型急性期进行以下对症治疗。

  • 高氨血症：苯甲酸钠250mg/kg/日、苯丁酸250mg/kg/日4)
  • 感染症：针对大肠杆菌败血症的抗菌药物治疗
  • 肝衰竭：补充凝血因子、电解质管理

随访

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长期管理需进行以下定期评估。

  • 测定血中半乳糖、Gal-1-P、红细胞半乳糖醇水平
  • 定期眼科检查以评估白内障形成
  • 监测全身并发症（神经发育、卵巢功能、骨密度等）
Q 即使限制饮食，白内障也会发生吗？
A

婴儿早期限制乳糖摄入被认为可使白内障逆转，但即使在饮食限制下也可能发病。其机制尚未完全阐明。尤其是II型需要长期随访观察。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

半乳糖通过Leloir途径代谢。该途径的四种酶依次发挥作用。

  1. GALM（半乳糖变旋酶）：将β-D-半乳糖结构转化为α-D-半乳糖。
  2. GALK（半乳糖激酶）：将α-D-半乳糖磷酸化为半乳糖-1-磷酸。
  3. GALT（半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶）：催化半乳糖-1-磷酸与UDP-葡萄糖的置换，生成葡萄糖-1-磷酸和UDP-半乳糖。
  4. GALE（UDP-半乳糖-4-差向异构酶）：催化UDP-葡萄糖与UDP-半乳糖的相互转化。

当任何一种酶缺乏时，突变位点上游的代谢产物会积累，并被转向替代途径。

白内障形成的机制

Section titled “白内障形成的机制”

眼科上重要的替代途径是醛糖还原酶途径。积累的半乳糖被醛糖还原酶转化为半乳糖醇。半乳糖醇具有渗透活性，由于晶状体前部醛糖还原酶浓度高，容易在晶状体纤维细胞中积累。这种积累导致晶状体膨胀、细胞溶解，进而引起白内障形成。

其他病理机制

Section titled “其他病理机制”
  • GALT蛋白的错误折叠：突变GALT蛋白的结构异常是酶活性降低的原因之一1)。
  • 糖基化异常：Gal-1-P的积累导致UDP-半乳糖减少，从而损害糖蛋白和糖脂的糖基化。可通过唾液酸转铁蛋白升高检测到3)4)。
  • 骨髓衰竭：正常造血依赖于糖基化，其障碍导致一过性血细胞减少4)。
  • 对脑组织的影响：脑组织对代谢产物积累特别敏感，导致长期神经并发症3)。

Lucas等人（2021）报告了一例在34岁时通过全外显子组分析首次诊断为经典半乳糖血症的病例3)。该患者为复合杂合子（Q188R + K285N），表现为共济失调步态、震颤、认知障碍和感音神经性耳聋，MRI显示弥漫性白质改变和中度小脑萎缩。开始低半乳糖饮食后，唾液转铁蛋白下降了75%。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

基因/mRNA治疗

Section titled “基因/mRNA治疗”

在动物模型中，使用AAV9载体在新生儿期进行基因补充治疗已取得成功，临床应用的期望日益增加1)。mRNA治疗也作为有前景的选择正在研究中。

药理学伴侣

Section titled “药理学伴侣”

正在研究开发能够稳定错误折叠的GALT蛋白结构的药理学伴侣1)。

β-半乳糖苷酶

Section titled “β-半乳糖苷酶”

β-半乳糖苷酶作为GALM缺乏症的治疗候选药物，其有效性已被提示2)。

生物标志物研究

Section titled “生物标志物研究”

Lucas等人（2021）报告，唾液酸转铁蛋白和N-聚糖谱可作为疾病活动性的替代标志物3)。低半乳糖饮食开始后，唾液酸转铁蛋白下降了75%，因此认为也可应用于治疗效果的监测。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
  2. Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
  3. Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
  4. Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
  5. Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.

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