Gangguan Metabolisme Galaktosa (Galaktosemia)

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Galaktosemia adalah kelompok penyakit resesif autosomal akibat defisiensi enzim jalur Leloir, yang menyebabkan akumulasi metabolit.
• Diklasifikasikan menjadi tipe I (GALT), II (GALK), III (GALE), dan IV (GALM) berdasarkan enzim penyebab.
• Katarak merupakan komplikasi okular utama, disebabkan oleh akumulasi galaktitol di lensa mata.
• Tipe I (galaktosemia klasik) adalah yang paling berat, muncul pada neonatus dengan gagal hati, sepsis, dan katarak.
• Merupakan penyakit sasaran skrining neonatus, dengan tingkat pelaksanaan 100% di Jepang dan AS.
• Katarak dianggap reversibel dengan pembatasan laktosa sejak dini pada masa bayi, namun dapat terjadi meskipun dengan pembatasan diet.
• Komplikasi jangka panjang yang diketahui meliputi keterlambatan bicara, gangguan belajar, gangguan motorik, dan insufisiensi ovarium.

1. Apa itu Gangguan Metabolisme Galaktosa?

Gangguan metabolisme galaktosa (galaktosemia) adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh defisiensi bawaan atau penurunan aktivitas enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme galaktosa, sehingga terjadi akumulasi galaktosa dan produk metabolismenya. Penyakit ini terjadi akibat gangguan pada salah satu dari empat enzim dalam jalur Leloir. Penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif.

Frekuensi kejadian di Jepang diperkirakan 1 per 900.000 hingga 1.000.000 orang. Penyakit ini merupakan target skrining bayi baru lahir, dengan tingkat pelaksanaan skrining 100% di Jepang dan Amerika Serikat, serta sekitar 39% di Eropa¹⁾. Defisiensi GALT ditetapkan sebagai penyakit langka tertentu.

Berdasarkan enzim penyebabnya, diklasifikasikan menjadi 4 tipe berikut:

Tipe	Enzim yang defisien	Karakteristik utama
Tipe I (klasik)	GALT	Paling parah. Muncul pada masa neonatus
Tipe II	GALK	Katarak adalah satu-satunya gejala
Tipe III	GALE	Diklasifikasikan menjadi tipe sentral dan perifer
Tipe IV	GALM	Pertama kali dijelaskan pada 2019. Mirip dengan GALK

Prevalensi galaktosemia klasik (tipe I) sangat bervariasi antar wilayah, dilaporkan 1:40.000–60.000 di Eropa, 1:50.000 di AS, 1:100.000 di Jepang, dan 1:400.000 di Taiwan¹⁾. Tipe IV (defisiensi GALM) adalah tipe penyakit yang relatif baru, pertama kali dideskripsikan pada tahun 2019, dengan 42 kasus dilaporkan sejauh ini, dan perkiraan insidensi 1:228.411²⁾.

Q Apa saja tipe-tipe gangguan metabolisme galaktosa?

A

Diklasifikasikan menjadi 4 tipe berdasarkan perbedaan enzim penyebab. Tipe I (defisiensi GALT) adalah yang paling berat, menyebabkan disfungsi multi-organ sejak masa neonatus. Tipe II (defisiensi GALK) hanya memiliki gejala katarak. Tipe III (defisiensi GALE) memiliki tipe sentral berat dan tipe perifer ringan. Tipe IV (defisiensi GALM) adalah tipe yang paling baru diidentifikasi, dengan gambaran klinis mirip defisiensi GALK.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Cara munculnya gejala sangat berbeda tergantung tipenya.

• Tipe I: Dalam minggu pertama setelah lahir, muncul kesulitan menyusu, muntah, berat badan tidak naik, dan penyakit kuning. Kondisi umum memburuk dengan cepat setelah mulai mengonsumsi ASI atau susu formula yang mengandung laktosa.
• Tipe II: Tidak ada gejala sistemik, onsetnya insidious. Mungkin pertama kali datang karena penurunan penglihatan.
• Tipe III (tipe sentral): Sama seperti tipe I, muncul hipotonia, kesulitan menyusu, muntah, dan penurunan berat badan.
• Tipe IV: Seringkali tanpa gejala, ditemukan melalui skrining bayi baru lahir.

Temuan Klinis

Tipe I (Defisiensi GALT)

Gagal hati: Menunjukkan ikterus, hepatomegali, gangguan koagulasi (INR 4.2). Dilaporkan AST 135, ALT 244, hiperamonemia (248 µg/dL)⁴⁾.

Sepsis Escherichia coli: Kadar galaktosa yang tinggi mendorong pertumbuhan E. coli.

Katarak: katarak oil drop (bilateral) ditemukan⁴⁾.

Penurunan sel darah: Dapat terjadi pansitopenia sementara dengan Hb 7 g/dL, neutrofil 870/mm³, trombosit 65.000/mm³⁴⁾.

Komplikasi jangka panjang: Keterlambatan bicara, gangguan belajar, gangguan motorik, insufisiensi ovarium, kerusakan otak (85%), penurunan kepadatan tulang (26.5%)¹⁾.

Tipe II (Defisiensi GALK)

Katarak: Satu-satunya gejala. Tidak ada gejala sistemik.

Onset tersembunyi: Muncul sebagai katarak infantil atau juvenil.

Reversibel: Katarak dapat hilang jika pengobatan dimulai dalam 2-3 minggu setelah lahir.

Tipe III (defisiensi GALE) dibagi menjadi tipe sentral dan perifer. Tipe sentral menunjukkan onset berat mirip tipe I dan menyebabkan katarak. Tipe perifer ringan, terutama memengaruhi eritrosit dan leukosit, dan tidak terkait dengan katarak.

Tipe IV (defisiensi GALM) secara klinis mirip dengan defisiensi GALK. Risiko katarak dilaporkan 11,9% (5/42 kasus) ²⁾. Kolestasis transien (2/43 kasus) dan peningkatan transaminase ringan (10/43 kasus) dapat terjadi ²⁾.

Komplikasi neurologis dewasa meliputi ataksia gait, tremor, gangguan kognitif, dan gangguan pendengaran sensorineural. MRI menunjukkan perubahan difus materi putih dan atrofi serebelar sedang ³⁾.

Temuan Oftalmologi

Katarak merupakan komplikasi oftalmologi yang umum pada hampir semua tipe (kecuali defisiensi GALE perifer dan tipe Duarte).

• Progresi kekeruhan: Dimulai sebagai kekeruhan seperti tetesan minyak di nukleus lensa, berkembang menjadi katarak lamelar dengan kekeruhan di ekuator, dan menjadi katarak total jika progresif.
• Katarak oil drop: Temuan khas pada tipe I, terjadi bilateral⁴⁾.
• Reversibilitas: Katarak dianggap reversibel dengan pembatasan laktosa sejak awal masa bayi. Namun, katarak masih dapat terjadi meskipun dengan pembatasan diet.

Q Bagaimana bentuk katarak akibat galaktosemia?

A

Dimulai dengan kekeruhan lensa seperti tetesan minyak (katarak oil drop) dan berkembang menjadi katarak lamelar disertai kekeruhan di ekuator. Jika berlanjut, akan menjadi katarak total. Dianggap reversibel dengan pembatasan laktosa pada awal masa bayi, tetapi dapat terjadi meskipun dengan pembatasan diet. Lihat bagian “Metode Pengobatan Standar” untuk detail.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Semua penyakit dalam kelompok ini mengikuti pola pewarisan autosomal resesif.

• Gen GALT: Terletak pada kromosom 9p13, panjang sekitar 4,3 kb, terdiri dari 11 ekson. Membentuk homodimer dari 379 asam amino, dengan motif His-Pro-His di situs aktif¹⁾.
• Keanekaragaman mutasi: HGMD mencatat 319 mutasi GALT (251 missense/nonsense, 27 splice site, 24 delesi kecil, 5 insersi, 8 delesi besar)¹⁾.
• Perbedaan etnis: Q188R sekitar 70% di Eropa, K285N sekitar 54% di Jerman/Austria, S135L sekitar 50% frekuensi alel pada orang Afrika-Amerika¹⁾.
• Perkawinan sedarah: Perkawinan sedarah meningkatkan risiko homozigositas dan dapat menyebabkan beberapa penyakit langka terjadi bersamaan⁵⁾.

Tentang konseling genetik

Karena pewarisan resesif autosomal, jika kedua orang tua adalah pembawa, kemungkinan anak terkena penyakit adalah 25%. Jika ada riwayat keluarga, disarankan untuk mengunjungi konseling genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Skrining Bayi Baru Lahir

Di Jepang, penyakit ini termasuk dalam skrining bayi baru lahir, di mana kadar galaktosa darah, kadar galaktosa-1-fosfat (Gal-1-P), dan aktivitas GALT eritrosit diukur. Setelah diagnosis, pembatasan asupan laktosa segera dimulai.

Diagnosis pasti

Metode pemeriksaan	Karakteristik	Catatan
Aktivitas GALT eritrosit	Standar emas	Palsu normal setelah transfusi
Analisis genetik	Mutasi dapat diidentifikasi	Berguna untuk menentukan tipe
Whole exome sequencing (WES)	Berguna untuk kasus onset lambat dewasa	Menemukan kasus yang tidak terdiagnosis

• Aktivitas GALT eritrosit: Nilai normal ≥ 3,5 U/g Hb. Penurunan menjadi 2,3 U/g Hb telah dilaporkan ⁴⁾. Ini adalah standar emas untuk diagnosis pasti.
• Analisis genetik: Identifikasi mutasi memungkinkan penentuan tipe dan perkiraan prognosis ¹⁾²⁾.
• WES (Whole Exome Sequencing): Telah dilaporkan kasus galaktosemia klasik yang pertama kali didiagnosis pada usia 34 tahun, menunjukkan kegunaannya untuk diagnosis lambat pada dewasa ³⁾.
• Isoelektrik fokus transferin (TfIEF): Mendeteksi pola abnormal sialotransferin. Berguna untuk diagnosis banding dan evaluasi kepatuhan diet ³⁾⁴⁾.

Diagnosis Banding

Penting untuk membedakan dari penyakit yang menunjukkan gangguan hati serupa pada periode neonatal. Termasuk hepatitis kongenital, tirosinemia tipe I, sitrulinemia tipe II, dan sindrom Fanconi-Bickel ⁴⁾.

Perhatian pada pemeriksaan setelah transfusi darah

Setelah transfusi, aktivitas GALT eritrosit dari donor dapat menunjukkan nilai normal palsu hingga 4 bulan⁵⁾. Jika ada riwayat transfusi, konfirmasi dengan analisis genetik dianjurkan.

Q Apakah dapat terlewatkan pada skrining neonatus?

A

Di Jepang dan AS, tingkat pelaksanaan skrining adalah 100%, tetapi di Eropa hanya sekitar 39%¹⁾. Selain itu, setelah transfusi, aktivitas GALT eritrosit dapat menunjukkan nilai normal palsu, yang dapat menyebabkan keterlewatan⁵⁾. Kasus yang didiagnosis pertama kali pada usia dewasa dengan gejala neurologis juga telah dilaporkan³⁾.

5. Pengobatan Standar

Terapi Diet

Diet pembatasan galaktosa (laktosa) adalah dasar pengobatan.

• Setelah diagnosis NBS: Segera mulai pembatasan asupan laktosa. Gunakan susu bebas laktosa dan galaktosa.
• Pedoman berdasarkan aktivitas GALT: Jika aktivitas GALT eritrosit kurang dari 10%, diperlukan pembatasan laktosa seumur hidup. Pada tipe Duarte, tidak diperlukan pengobatan ¹⁾.
• Defisiensi GALM: Pada kasus tanpa gejala, observasi dapat dilakukan ²⁾.

Penanganan katarak

• Katarak dianggap reversibel jika pembatasan laktosa dimulai pada awal masa bayi.
• Katarak dapat terjadi bahkan dengan pembatasan diet.
• Jika terdapat gangguan signifikan pada fungsi penglihatan, operasi katarak sesuai usia mungkin diperlukan.
• Terutama pada tipe II, perlu dilakukan observasi jangka panjang terhadap timbulnya dan perkembangan katarak.

Pengobatan Fase Akut

Pada fase akut tipe I, terapi simtomatik berikut dilakukan.

• Hiperamonemia: Natrium benzoat 250 mg/kg/hari, Fenilbutirat 250 mg/kg/hari⁴⁾
• Infeksi: Terapi antibiotik untuk sepsis Escherichia coli
• Gagal hati: Suplementasi faktor koagulasi, manajemen elektrolit

Tindak Lanjut

Evaluasi berkala berikut sangat penting untuk penanganan jangka panjang.

• Pengukuran kadar galaktosa darah, Gal-1-P, dan galaktitol eritrosit
• Pemeriksaan mata rutin untuk menilai pembentukan katarak
• Pemantauan komplikasi sistemik (perkembangan saraf, fungsi ovarium, kepadatan tulang, dll.)

Katarak dapat terjadi meskipun dengan pembatasan diet

Meskipun diet rendah galaktosa diterapkan, masih ada kemungkinan terjadinya katarak. Tidak jelas apakah ini disebabkan oleh ketidakpatuhan diet atau mekanisme patologis lain. Harap lanjutkan pemeriksaan mata secara teratur.

Q Apakah katarak dapat terjadi meskipun dengan pembatasan diet?

A

Katarak dianggap reversibel dengan pembatasan laktosa pada awal masa bayi, tetapi dapat terjadi bahkan dengan diet. Mekanismenya belum sepenuhnya dipahami. Tindak lanjut jangka panjang penting terutama pada tipe II.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Galaktosa dimetabolisme melalui jalur Leloir. Empat enzim dalam jalur ini bekerja secara berurutan.

1. GALM (galaktosa mutarotase): Mengubah β-D-galaktosa menjadi α-D-galaktosa.
2. GALK (galaktokinase): Memfosforilasi α-D-galaktosa menjadi galaktosa-1-fosfat.
3. GALT (galaktosa-1-fosfat uridiltransferase): Mengkatalisis pertukaran galaktosa-1-fosfat dengan UDP-glukosa, menghasilkan glukosa-1-fosfat dan UDP-galaktosa.
4. GALE (UDP-galaktosa-4-epimerase): Mengkatalisis konversi timbal balik antara UDP-glukosa dan UDP-galaktosa.

Jika salah satu enzim ini defisien, metabolit di hulu lokasi mutasi akan menumpuk dan dialihkan ke jalur alternatif.

Mekanisme Pembentukan Katarak

Jalur alternatif yang penting secara oftalmologis adalah jalur aldose reduktase. Galaktosa yang terakumulasi diubah menjadi galaktitol oleh aldose reduktase. Galaktitol memiliki aktivitas osmotik dan cenderung terakumulasi di sel serat lensa karena konsentrasi aldose reduktase yang tinggi di bagian anterior lensa. Akumulasi ini menyebabkan pembengkakan lensa, lisis sel, dan pembentukan katarak.

Mekanisme Patologis Lainnya

• Misfolding protein GALT: Abnormalitas struktural protein GALT mutan berkontribusi pada penurunan aktivitas enzim¹⁾.
• Glikosilasi abnormal: Akumulasi Gal-1-P menurunkan UDP-galaktosa, mengganggu glikosilasi glikoprotein dan glikolipid. Terdeteksi sebagai peningkatan sialotransferin³⁾⁴⁾.
• Gagal sumsum tulang: Glikosilasi penting untuk hematopoiesis normal, dan gangguannya menyebabkan sitopenia sementara⁴⁾.
• Dampak pada Jaringan Otak: Jaringan otak sangat sensitif terhadap akumulasi metabolit, yang menyebabkan komplikasi neurologis jangka panjang³⁾.

Lucas dkk. (2021) melaporkan kasus seorang pasien berusia 34 tahun yang pertama kali didiagnosis galaktosemia klasik melalui sekuensing eksom lengkap ³⁾. Pasien merupakan heterozigot majemuk (Q188R + K285N) dan menunjukkan gaya berjalan ataksik, tremor, gangguan kognitif, dan gangguan pendengaran sensorineural. MRI menunjukkan perubahan difus pada substansia alba dan atrofi serebelum sedang. Setelah memulai diet rendah galaktosa, sialotransferin menurun sebesar 75%.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen dan mRNA

Pada model hewan, terapi penggantian gen pada masa neonatal menggunakan vektor AAV9 telah berhasil, meningkatkan harapan untuk aplikasi klinis¹⁾. Terapi mRNA juga sedang diteliti sebagai pilihan yang menjanjikan.

Pendamping Farmakologis

Pengembangan pendamping farmakologis yang menstabilkan struktur protein GALT yang salah lipatan sedang dipertimbangkan¹⁾.

Beta-Galaktosidase

Beta-galaktosidase disarankan sebagai kandidat obat potensial untuk defisiensi GALM²⁾.

Penelitian Biomarker

Lucas dkk. (2021) melaporkan bahwa sialotransferrin dan profil N-glican berguna sebagai penanda pengganti aktivitas penyakit ³⁾. Setelah memulai diet rendah galaktosa, sialotransferrin menurun sebesar 75%, menunjukkan potensi penerapannya dalam memantau efektivitas pengobatan.

---

8. Referensi

1. Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
2. Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
3. Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
4. Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
5. Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.