Defisiensi galaktokinase (GALK), juga disebut galaktosemia tipe II, adalah salah satu dari empat kelainan metabolisme bawaan yang dikenal sebagai gangguan metabolisme galaktosa. Penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif dan disebabkan oleh mutasi pada gen GALK1 (17q25.1). Lebih dari 30 mutasi patogenik telah diidentifikasi hingga saat ini 1). Dua mutasi yang paling sering adalah mutasi founder c.82C>A (p.Pro28Thr) dan mutasi Osaka c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Ini adalah tipe galaktosemia yang paling ringan, tanpa gejala sistemik, dan katarak merupakan satu-satunya gejala.
Frekuensi keseluruhan galaktosemia di Jepang diperkirakan 1 per 900.000–1.000.000 orang. Insidensi defisiensi GALK di dunia bervariasi antara 1:150.000 hingga 1:1.000.000 1). Pada populasi Roma, terdapat mutasi founder (p.Pro28Thr) yang menyebabkan insidensi tinggi 1:40.000 1). Di AS, perkiraan insidensi adalah 1 per 100.000 bayi baru lahir.
Galaktosemia klasik (tipe I, defisiensi GALT) adalah bentuk berat dengan kerusakan hati, sepsis, dan gangguan sistem saraf pusat. Sebaliknya, defisiensi GALK tidak menunjukkan gejala sistemik; katarak adalah satu-satunya gejala. Pada pemeriksaan darah, tipe I menunjukkan galaktosa-1-fosfat tinggi, sedangkan pada defisiensi GALK, galaktosa-1-fosfat normal 1).
Gejala akut pada masa bayi dan anak-anak jarang terjadi, sehingga keterlambatan pengenalan dapat terjadi. Jika katarak terlewatkan, hal ini dapat diketahui melalui gejala berikut.
Pembawa heterozigot juga memiliki peningkatan risiko katarak juvenil (onset sebelum usia 40 tahun).
Gejala sistemik pada dasarnya tidak ditemukan, namun jarang dilaporkan hal berikut.
Mutasi pada gen GALK1 menyebabkan defisiensi enzim galaktokinase, sehingga jalur Leloir, jalur utama metabolisme galaktosa, terganggu. Galaktosa yang tidak termetabolisme dialihkan ke jalur alternatif (jalur aldosa reduktase), menghasilkan galaktitol yang bersifat osmotik 1).
Karena aldosa reduktase banyak terdapat di permukaan anterior lensa, galaktitol terakumulasi berlebihan di dalam lensa seiring peningkatan kadar galaktosa dalam tubuh. Hal ini menyebabkan pembengkakan serat lensa, lisis sel, dan denaturasi protein, sehingga terbentuk katarak 1).
Deteksi dini melalui skrining bayi baru lahir sangat ideal. Segera setelah diagnosis galaktosemia ditegakkan, pembatasan asupan laktosa dimulai. Namun, tidak semua program skrining di setiap negara mencakup defisiensi GALK, sehingga dapat menyebabkan keterlambatan deteksi1).
Sebagai tes konfirmasi, diukur hal-hal berikut:
Diagnosis pasti dapat ditegakkan melalui analisis gen GALK11). Pada kasus ini, ditemukan mutasi delesi yang diketahui c.919_921delATG (p.Met307del) dan mutasi missense baru c.500C>A (p.Ala167Asp) dalam keadaan heterozigot majemuk1).
Pada bayi dengan katarak kongenital bilateral, perlu dibedakan dengan kondisi berikut:
Penyakit yang termasuk dalam skrining bayi baru lahir berbeda-beda antar negara dan wilayah. Jika gangguan metabolisme galaktosa tidak termasuk dalam skrining, diagnosis dapat tertunda1). Jika ditemukan katarak kongenital bilateral tanpa riwayat keluarga, perlu dicurigai kuat adanya gangguan metabolisme galaktosa dan dilakukan pemeriksaan.
Ini adalah terapi terpenting untuk mendapatkan hasil yang baik.
Meskipun mematuhi pembatasan diet, kadar galaktitol dapat melebihi normal1). Pada tipe II, perlu mengamati timbulnya dan perkembangan katarak dalam jangka panjang.
Terapi Diet
Indikasi: Kasus yang terdeteksi dini. Idealnya dalam 2-3 minggu setelah lahir.
Metode: Diet ketat bebas galaktosa ditambah suplemen kalsium. Bayi menggunakan formula berbasis kedelai.
Efek: Katarak dapat reversibel. Perlu dilanjutkan setelah masa bayi.
Operasi Katarak
Indikasi: Ketika katarak signifikan yang mempengaruhi fungsi penglihatan telah berkembang.
Metode: Ekstraksi lensa. Pemasangan lensa intraokuler ditentukan berdasarkan kasus.
Perawatan pasca operasi: Pada kasus, operasi kedua mata dilakukan pada usia 11 bulan, dan perkembangan saraf normal dikonfirmasi 2 tahun setelah operasi1).
Galaktosa terutama dimetabolisme melalui jalur Leloir. Jalur ini berlangsung secara berurutan: galaktosa → (GALK) → galaktosa-1-fosfat → (GALT) → UDP-galaktosa → (GALE) → UDP-glukosa 1).
Ketika langkah pertama jalur Leloir terganggu karena defisiensi GALK, galaktosa dialihkan ke jalur alternatif aldosa reduktase. Dalam jalur ini, galaktosa menghasilkan galaktitol 1).
Galaktitol memiliki sifat osmotik, dan ketika terakumulasi di serat lensa, menyebabkan pembentukan katarak melalui proses berikut 1).
Pada lensa normal, 70-80% metabolisme energi dipasok oleh glikolisis anaerobik, 10% oleh jalur pentosa fosfat, dan 10% oleh jalur sorbitol. Di lensa, aktivitas aldosa reduktase lebih tinggi daripada heksokinase, tetapi afinitas terhadap glukosa lebih tinggi pada heksokinase. Pada hipergalaktosemia, heksokinase menjadi jenuh dan aliran substrat ke jalur aldosa reduktase meningkat. Mekanisme ini sama dengan katarak diabetik.
Berikut perbandingan karakteristik oftalmologis dari tiga tipe galaktosemia.
| Tipe | Enzim yang defisien | Gejala utama selain katarak |
|---|---|---|
| Tipe I (defisiensi GALT) | GALT | Gangguan hati, sepsis, gangguan saraf pusat |
| Tipe II (defisiensi GALK) | GALK | Tidak ada (hanya katarak) |
| Tipe III (defisiensi GALE) | GALE | Ringan hingga berat |
Lebih dari 30 mutasi patogenik pada gen GALK1 telah dilaporkan sejauh ini, namun identifikasi mutasi baru terus berlanjut.
Cordeiro dkk. (2021) mengidentifikasi mutasi patogenik yang diketahui c.919_921delATG (p.Met307del) dan mutasi missense baru c.500C>A (p.Ala167Asp) dalam keadaan heterozigot majemuk pada seorang bayi perempuan berusia 12 bulan asal Moldova yang tinggal di Portugal1). Mutasi terakhir adalah mutasi patogenik yang diprediksi, menunjukkan latar belakang genetik yang berbeda dari mutasi pendiri yang umum pada populasi Roma.
Berbagai negara sedang mempertimbangkan untuk memasukkan defisiensi GALK ke dalam skrining massal neonatus1). Saat ini, tidak semua program skrining di semua negara mencakup kelainan metabolisme galaktosa, sehingga keterlambatan diagnosis menjadi masalah. Perluasan skrining diharapkan dapat mendorong deteksi dini dan pengobatan dini, serta mencegah katarak.
