Thiếu hụt galactokinase (GALK), còn gọi là galactosemia type II, là một trong bốn rối loạn chuyển hóa bẩm sinh được gọi là rối loạn chuyển hóa galactose. Bệnh di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường và do đột biến gen GALK1 (17q25.1). Hơn 30 đột biến gây bệnh đã được xác định cho đến nay 1). Hai đột biến phổ biến nhất là đột biến sáng lập c.82C>A (p.Pro28Thr) và đột biến Osaka c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Đây là thể nhẹ nhất của galactosemia, không có triệu chứng toàn thân, và đục thủy tinh thể là triệu chứng duy nhất.
Tần suất mắc bệnh galactosemia nói chung ở Nhật Bản được ước tính là 1 trên 900.000–1.000.000 người. Tỷ lệ mắc thiếu hụt GALK trên toàn thế giới dao động từ 1:150.000 đến 1:1.000.000 1). Ở cộng đồng người Roma, có một đột biến sáng lập (p.Pro28Thr) dẫn đến tỷ lệ mắc cao 1:40.000 1). Tại Mỹ, tỷ lệ mắc ước tính là 1 trên 100.000 trẻ sơ sinh.
Galactosemia cổ điển (type I, thiếu hụt GALT) là dạng nặng với tổn thương gan, nhiễm trùng huyết và rối loạn hệ thần kinh trung ương. Ngược lại, thiếu hụt GALK không có triệu chứng toàn thân; đục thủy tinh thể là triệu chứng duy nhất. Xét nghiệm máu cho thấy type I có galactose-1-phosphate tăng cao, trong khi thiếu hụt GALK có galactose-1-phosphate bình thường 1).
Các triệu chứng cấp tính hiếm gặp ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, do đó có thể chậm phát hiện. Nếu bỏ sót đục thủy tinh thể, bệnh có thể được nhận biết qua các triệu chứng sau.
Người mang gen dị hợp tử cũng có nguy cơ cao bị đục thủy tinh thể ở người trẻ (khởi phát trước 40 tuổi).
Về cơ bản không có triệu chứng toàn thân, nhưng hiếm khi có các báo cáo sau đây.
Đột biến gen GALK1 gây thiếu hụt enzyme galactokinase, làm rối loạn con đường Leloir, con đường chính của chuyển hóa galactose. Galactose không được chuyển hóa sẽ chuyển hướng sang con đường thay thế (con đường aldose reductase), tạo ra galactitol có tính thẩm thấu 1).
Do có nhiều aldose reductase ở mặt trước của thủy tinh thể, galactitol tích tụ quá mức trong thủy tinh thể khi nồng độ galactose trong cơ thể tăng lên. Điều này gây phồng các sợi thủy tinh thể, ly giải tế bào và biến tính protein, dẫn đến hình thành đục thủy tinh thể 1).
Phát hiện sớm qua sàng lọc sơ sinh là lý tưởng. Ngay khi chẩn đoán galactosemia, bắt đầu hạn chế lactose. Tuy nhiên, không phải chương trình sàng lọc nào ở mọi quốc gia cũng bao gồm thiếu hụt GALK, có thể dẫn đến chậm phát hiện1).
Các xét nghiệm xác nhận bao gồm đo:
Chẩn đoán xác định có thể thực hiện bằng phân tích gen GALK11). Trong trường hợp này, đã xác định được đột biến mất đoạn đã biết c.919_921delATG (p.Met307del) và đột biến sai nghĩa mới c.500C>A (p.Ala167Asp) ở trạng thái dị hợp tử kép1).
Ở trẻ sơ sinh có đục thủy tinh thể bẩm sinh hai bên, cần phân biệt với các tình trạng sau:
Các bệnh được sàng lọc ở trẻ sơ sinh khác nhau tùy theo quốc gia và khu vực. Nếu rối loạn chuyển hóa galactose không được bao gồm trong sàng lọc, chẩn đoán có thể bị trì hoãn1). Nếu phát hiện đục thủy tinh thể bẩm sinh hai mắt không có tiền sử gia đình, cần nghi ngờ mạnh mẽ rối loạn chuyển hóa galactose và tiến hành xét nghiệm.
Đây là liệu pháp quan trọng nhất để đạt được kết quả tốt.
Ngay cả khi tuân thủ chế độ ăn kiêng, nồng độ galactitol vẫn có thể vượt quá mức bình thường1). Ở type II, cần theo dõi sự khởi phát và tiến triển của đục thủy tinh thể trong thời gian dài.
Liệu pháp ăn uống
Chỉ định: Các trường hợp phát hiện sớm. Lý tưởng nhất là trong vòng 2-3 tuần sau sinh.
Phương pháp: Chế độ ăn hạn chế galactose nghiêm ngặt kèm bổ sung canxi. Trẻ sơ sinh dùng sữa công thức từ đậu nành.
Hiệu quả: Đục thủy tinh thể có thể hồi phục. Cần tiếp tục sau giai đoạn sơ sinh.
Phẫu thuật Đục thủy tinh thể
Chỉ định: Khi đục thủy tinh thể đáng kể ảnh hưởng đến chức năng thị giác tiến triển.
Phương pháp: Lấy thủy tinh thể. Việc đặt thủy tinh thể nhân tạo được quyết định tùy từng trường hợp.
Chăm sóc sau phẫu thuật: Trong trường hợp này, phẫu thuật cả hai mắt được thực hiện lúc 11 tháng tuổi, và sự phát triển thần kinh bình thường được xác nhận 2 năm sau phẫu thuật1).
Nếu bắt đầu chế độ ăn trong vòng 2-3 tuần sau sinh, đục thủy tinh thể có thể thoái lui. Tuy nhiên, nếu phát hiện muộn hoặc đục thủy tinh thể đã tiến triển, có thể cần phẫu thuật. Chế độ ăn cần được tiếp tục sau giai đoạn sơ sinh, nếu không có nguy cơ tái phát đục thủy tinh thể hoặc các biến chứng khác 1).
Galactose được chuyển hóa chủ yếu qua con đường Leloir. Con đường này diễn ra theo thứ tự: galactose → (GALK) → galactose-1-phosphate → (GALT) → UDP-galactose → (GALE) → UDP-glucose 1).
Khi bước đầu tiên của con đường Leloir bị gián đoạn do thiếu hụt GALK, galactose được chuyển hướng sang con đường thay thế aldose reductase. Trong con đường này, galactose tạo ra galactitol 1).
Galactitol có đặc tính thẩm thấu, và khi tích tụ trong các sợi thủy tinh thể, nó dẫn đến hình thành đục thủy tinh thể qua quá trình sau 1).
Trong thủy tinh thể bình thường, 70-80% chuyển hóa năng lượng được cung cấp bởi đường phân kỵ khí, 10% bởi chu trình pentose phosphate và 10% bởi con đường sorbitol. Trong thủy tinh thể, hoạt tính của aldose reductase cao hơn hexokinase, nhưng ái lực với glucose của hexokinase cao hơn. Trong tình trạng tăng galactose máu, hexokinase bị bão hòa và dòng cơ chất vào con đường aldose reductase tăng lên. Cơ chế này chung với đục thủy tinh thể do đái tháo đường.
Dưới đây là so sánh các đặc điểm nhãn khoa của ba loại galactose máu.
| Loại | Enzyme thiếu hụt | Triệu chứng chính ngoài đục thủy tinh thể |
|---|---|---|
| Loại I (thiếu hụt GALT) | GALT | Tổn thương gan, nhiễm trùng huyết, rối loạn thần kinh trung ương |
| Loại II (thiếu hụt GALK) | GALK | Không có (chỉ đục thủy tinh thể) |
| Loại III (thiếu hụt GALE) | GALE | Từ nhẹ đến nặng |
Hơn 30 đột biến bệnh lý trên gen GALK1 đã được báo cáo cho đến nay, nhưng việc xác định các đột biến mới vẫn đang tiếp diễn.
Cordeiro và cộng sự (2021) đã xác định một đột biến gây bệnh đã biết c.919_921delATG (p.Met307del) và một đột biến sai nghĩa mới c.500C>A (p.Ala167Asp) ở trạng thái dị hợp tử kép ở một bé gái 12 tháng tuổi người Moldova sống tại Bồ Đào Nha1). Đột biến sau là đột biến gây bệnh dự đoán, cho thấy nền tảng di truyền khác với đột biến sáng lập phổ biến ở quần thể Roma.
Nhiều quốc gia đang xem xét đưa thiếu hụt GALK vào chương trình sàng lọc sơ sinh hàng loạt1). Hiện tại, không phải tất cả các chương trình sàng lọc ở tất cả các quốc gia đều bao gồm các rối loạn chuyển hóa galactose, dẫn đến chậm trễ chẩn đoán. Việc mở rộng sàng lọc được kỳ vọng sẽ thúc đẩy phát hiện sớm và điều trị sớm, ngăn ngừa đục thủy tinh thể.
