Дефицит галактокиназы (GALK), также называемый галактоземией типа II, является одним из четырех врожденных нарушений обмена галактозы. Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызван мутациями в гене GALK1 (17q25.1). На сегодняшний день идентифицировано более 30 патогенных мутаций 1). Двумя наиболее частыми мутациями являются мутация-основатель c.82C>A (p.Pro28Thr) и мутация Осака c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Это самая легкая форма галактоземии без системных симптомов; катаракта является единственным симптомом.
В Японии общая частота галактоземии составляет 1 на 900 000–1 миллион человек. Мировая заболеваемость дефицитом GALK варьируется от 1:150 000 до 1:1 000 000 1). В популяции рома из-за мутации-основателя (p.Pro28Thr) частота высока и составляет 1:40 000 1). В США предполагаемая заболеваемость составляет 1 на 100 000 новорожденных.
Классическая галактоземия (тип I, дефицит GALT) является тяжелой формой с поражением печени, сепсисом и нарушениями центральной нервной системы. При дефиците GALK системные симптомы отсутствуют; катаракта является единственным симптомом. При анализе крови галактозо-1-фосфат повышен при типе I, тогда как при дефиците GALK он нормален1).
Острые симптомы у младенцев и детей раннего возраста встречаются редко, что может задержать распознавание. Если катаракта не обнаружена, она может быть замечена по следующим симптомам.
Гетерозиготные носители также имеют повышенный риск ювенильной катаракты (возникновение в возрасте до 40 лет).
Системные симптомы обычно отсутствуют, но редко сообщается о следующем.
Мутации в гене GALK1 приводят к дефициту фермента галактокиназы, нарушая основной путь метаболизма галактозы — путь Лелуара. Не метаболизированная галактоза направляется по альтернативному пути (путь альдозоредуктазы), производя галактитол, обладающий осмотическими свойствами 1).
Передняя поверхность хрусталика содержит много альдозоредуктазы, поэтому повышение концентрации галактозы в организме приводит к избыточному накоплению галактитола в хрусталике. Это вызывает набухание волокон хрусталика, лизис клеток и денатурацию белков, что приводит к образованию катаракты 1).
Идеальным является раннее выявление с помощью неонатального скрининга. Как только поставлен диагноз галактоземии, следует начать ограничение потребления лактозы. Однако не все программы скрининга во всех странах включают дефицит GALK, что может привести к задержке выявления1).
В качестве подтверждающего теста измерьте следующее.
Анализ гена GALK1 позволяет поставить окончательный диагноз1). У пациента был идентифицирован компаунд-гетерозиготный генотип, включающий известную патогенную мутацию c.919_921delATG (p.Met307del) и новую миссенс-мутацию c.500C>A (p.Ala167Asp)1).
У младенцев с двусторонней врожденной катарактой необходимо проводить дифференциальную диагностику со следующими состояниями:
Заболевания, включенные в неонатальный скрининг, различаются в зависимости от страны или региона. Если нарушения обмена галактозы не включены в скрининг, диагностика может задержаться1). При двусторонней врожденной катаракте без семейного анамнеза следует активно подозревать нарушение обмена галактозы и проводить обследование.
Это наиболее важное лечение для достижения хорошего исхода.
Даже при соблюдении диетических ограничений концентрация галактитола может превышать нормальные значения1). При II типе необходимо наблюдать за возникновением и прогрессированием катаракты в течение длительного периода.
Диетотерапия
Показания : Случаи раннего выявления. Идеально в течение 2–3 недель после рождения.
Метод : Строгая диета с ограничением галактозы + добавки кальция. Для младенцев использовать смесь на основе сои.
Эффект : Катаракта может быть обратимой. Необходимо продолжение даже после младенческого возраста.
Операция по удалению катаракты
Показания : При значительной катаракте, влияющей на зрительную функцию.
Метод : Экстракция хрусталика. Решение об имплантации интраокулярной линзы принимается индивидуально.
Послеоперационное ведение : В одном случае двусторонняя операция была проведена в возрасте 11 месяцев, через 2 года после операции подтверждено нормальное неврологическое развитие1).
Если диетотерапия начата в течение 2–3 недель после рождения, катаракта может регрессировать. Однако при позднем выявлении или прогрессировании катаракты требуется хирургическое вмешательство. Диету необходимо продолжать и после младенческого возраста, иначе существует риск рецидива катаракты или других осложнений 1).
Галактоза метаболизируется в основном по пути Лелуара. Этот путь протекает в следующем порядке: галактоза → (GALK) → галактозо-1-фосфат → (GALT) → УДФ-галактоза → (GALE) → УДФ-глюкоза 1).
Когда дефицит GALK нарушает первый этап пути Лелуара, галактоза направляется по альтернативному пути альдозоредуктазы. На этом пути из галактозы образуется галактитол 1).
Галактитол обладает осмотическими свойствами, и при его накоплении в волокнах хрусталика происходит образование катаракты по следующему процессу 1).
В нормальном хрусталике 70–80% энергетического обмена обеспечивается анаэробным гликолизом, 10% — пентозофосфатным путем и 10% — сорбитоловым путем. В хрусталике активность альдозоредуктазы выше, чем гексокиназы, но сродство к глюкозе выше у гексокиназы. При гипергалактоземии гексокиназа насыщается, и поток субстрата в путь альдозоредуктазы увеличивается. Этот механизм является общим с диабетической катарактой.
Офтальмологические особенности трех типов галактоземии сравниваются ниже.
| Тип | Дефицитный фермент | Основные симптомы, кроме катаракты |
|---|---|---|
| Тип I (дефицит GALT) | GALT | Поражение печени, сепсис, нарушения ЦНС |
| Тип II (дефицит GALK) | GALK | Нет (только катаракта) |
| Тип III (дефицит GALE) | GALE | От легкой до тяжелой степени |
На сегодняшний день сообщено более чем о 30 патогенных мутациях гена GALK1, и выявление новых мутаций продолжается.
Cordeiro и соавт. (2021) идентифицировали компаунд-гетерозиготу у 12-месячной девочки молдавского происхождения, проживающей в Португалии, с известной патогенной мутацией c.919_921delATG (p.Met307del) и новой миссенс-мутацией c.500C>A (p.Ala167Asp)1). Последняя является предсказанной патогенной мутацией, демонстрирующей иной генетический фон, отличный от частой мутации-основателя в популяции рома.
В ряде стран рассматривается включение дефицита GALK в неонатальный масс-скрининг1). В настоящее время не все программы скрининга всех стран включают нарушения обмена галактозы, что приводит к задержке диагностики. Расширение скрининга будет способствовать раннему выявлению и лечению, что позволит предотвратить катаракту.
