La deficiencia de galactoquinasa (GALK), también llamada galactosemia tipo II, es uno de los cuatro trastornos metabólicos congénitos conocidos del metabolismo de la galactosa. Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo y es causada por mutaciones en el gen GALK1 (17q25.1). Se han identificado más de 30 mutaciones patogénicas hasta la fecha1). Las dos mutaciones más frecuentes son la mutación fundadora c.82C>A (p.Pro28Thr) y la mutación Osaka c.593C>T (p.Ala198Val)1).
Es la forma más leve de galactosemia, sin síntomas sistémicos; las cataratas son la única manifestación.
La incidencia general de galactosemia en Japón se estima en 1 de cada 900,000 a 1,000,000 de personas. A nivel mundial, la incidencia de la deficiencia de GALK varía de 1:150,000 a 1:1,000,0001). En la población romaní, una mutación fundadora (p.Pro28Thr) da lugar a una frecuencia alta de 1:40,0001). En Estados Unidos, la incidencia estimada es de 1 por cada 100,000 recién nacidos.
La galactosemia clásica (tipo I, deficiencia de GALT) es una forma grave que cursa con daño hepático, sepsis y trastornos del sistema nervioso central. En cambio, la deficiencia de GALK no presenta síntomas sistémicos, y la catarata es la única manifestación. En los análisis de sangre, el tipo I muestra galactosa-1-P elevada, mientras que en la deficiencia de GALK la galactosa-1-P es normal1).
En la infancia, los síntomas dramáticos son escasos y el reconocimiento puede retrasarse. Si las cataratas pasan desapercibidas, pueden notarse a través de los siguientes síntomas.
Los portadores heterocigotos también tienen un mayor riesgo de cataratas juveniles (inicio antes de los 40 años).
Generalmente no hay síntomas sistémicos, pero raramente se han reportado los siguientes.
Las mutaciones en el gen GALK1 causan deficiencia de la enzima galactoquinasa, lo que altera la vía de Leloir, la ruta principal del metabolismo de la galactosa. La galactosa no metabolizada se desvía a una vía alternativa (vía de la aldosa reductasa), produciendo galactitol, que tiene propiedades osmóticas 1).
Debido a que la aldosa reductasa es abundante en la superficie anterior del cristalino, el aumento de la concentración de galactosa en el cuerpo conduce a una acumulación excesiva de galactitol en el cristalino. Esto provoca hinchazón de las fibras del cristalino, lisis celular y desnaturalización de proteínas, lo que resulta en la formación de cataratas 1).
La detección temprana mediante el cribado neonatal masivo es ideal. Una vez diagnosticada la galactosemia, se debe iniciar la restricción de la ingesta de lactosa. Sin embargo, no todos los programas de cribado de todos los países incluyen la deficiencia de GALK, por lo que la detección puede retrasarse1).
Como pruebas confirmatorias se miden los siguientes:
El diagnóstico definitivo es posible mediante el análisis del gen GALK1 1). En un caso, se identificó un heterocigoto compuesto de una mutación patogénica conocida c.919_921delATG (p.Met307del) y una nueva mutación missense c.500C>A (p.Ala167Asp) 1).
En lactantes con cataratas congénitas bilaterales, se deben diferenciar las siguientes condiciones:
Las enfermedades incluidas en el cribado neonatal varían según el país o la región. Si los trastornos del metabolismo de la galactosa no están incluidos en el cribado, el diagnóstico puede retrasarse1). Si se encuentran cataratas congénitas bilaterales sin antecedentes familiares, se debe sospechar activamente un trastorno del metabolismo de la galactosa y realizar pruebas.
Es el tratamiento más importante para lograr un buen resultado.
Incluso con el cumplimiento estricto de la dieta, los niveles de galactitol pueden superar los valores normales1). En el tipo II, es necesaria la observación a largo plazo de la aparición y progresión de cataratas.
Terapia Dietética
Indicaciones: Casos de detección temprana. Idealmente dentro de las 2–3 semanas posteriores al nacimiento.
Método: Dieta estricta restringida en galactosa más suplemento de calcio. Use fórmula a base de soja para lactantes.
Efecto: Las cataratas pueden volverse reversibles. Se requiere manejo continuo más allá de la infancia.
Cirugía de Cataratas
Indicaciones: Cuando ha progresado una catarata significativa que afecta la función visual.
Método: Extracción del cristalino. La decisión de insertar un lente intraocular depende del caso.
Manejo postoperatorio: En un caso, se realizó cirugía bilateral a los 11 meses de edad, y se confirmó un desarrollo neurológico normal 2 años después de la cirugía1).
Si la terapia dietética se inicia dentro de las 2 a 3 semanas posteriores al nacimiento, las cataratas pueden regresar. Sin embargo, si la detección es tardía o las cataratas han progresado, puede ser necesaria la cirugía. La terapia dietética debe continuarse después de la infancia para evitar el riesgo de recurrencia de cataratas u otras complicaciones1).
La galactosa se metaboliza principalmente a través de la vía de Leloir. Esta vía progresa en el orden: galactosa → (GALK) → galactosa-1-fosfato → (GALT) → UDP-galactosa → (GALE) → UDP-glucosa1).
Cuando la deficiencia de GALK afecta el primer paso de la vía de Leloir, la galactosa se desvía a la vía alternativa de la aldosa reductasa. En esta vía, la galactosa produce galactitol 1).
El galactitol tiene propiedades osmóticas y, cuando se acumula en las fibras del cristalino, forma cataratas mediante el siguiente proceso 1).
En un cristalino normal, el 70–80% del metabolismo energético se cubre mediante glucólisis anaeróbica, el 10% mediante la vía de las pentosas fosfato y el 10% mediante la vía del sorbitol. En el cristalino, la actividad de la aldosa reductasa es mayor que la de la hexoquinasa, pero la hexoquinasa tiene mayor afinidad por la glucosa. Bajo hipergalactosemia, la hexoquinasa se satura y aumenta el flujo de sustrato hacia la vía de la aldosa reductasa. Este mecanismo es común con la catarata diabética.
A continuación se comparan las características oftálmicas de los tres tipos de galactosemia.
| Tipo | Enzima deficiente | Principales síntomas distintos de la catarata |
|---|---|---|
| Tipo I (deficiencia de GALT) | GALT | Daño hepático, sepsis, trastornos del sistema nervioso central |
| Tipo II (deficiencia de GALK) | GALK | Ninguno (solo cataratas) |
| Tipo III (deficiencia de GALE) | GALE | Rango de leve a grave |
Se han notificado más de 30 mutaciones patogénicas en el gen GALK1 hasta la fecha, pero la identificación de nuevas mutaciones continúa.
Cordeiro et al. (2021) identificaron un heterocigoto compuesto de la mutación patogénica conocida c.919_921delATG (p.Met307del) y una nueva mutación missense c.500C>A (p.Ala167Asp) en una niña de 12 meses de origen moldavo residente en Portugal1). Esta última es una variante patogénica predicha, que muestra un trasfondo genético diferente de la mutación fundadora común en la población romaní.
Se está considerando la inclusión de la deficiencia de GALK en el cribado neonatal masivo en varios países1). Actualmente, no todos los programas de cribado de todos los países incluyen trastornos del metabolismo de la galactosa, lo que provoca retrasos en el diagnóstico. Se espera que la ampliación del cribado promueva la detección y el tratamiento tempranos, previniendo las cataratas.
