کمبود گالاکتوکیناز (GALK) که گالاکتوزمی نوع II نیز نامیده میشود، یکی از چهار اختلال مادرزادی متابولیسم گالاکتوز است. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و ناشی از جهش در ژن GALK1 (17q25.1) است. تاکنون بیش از ۳۰ جهش بیماریزا شناسایی شده است1). دو جهش شایع عبارتند از جهش بنیانگذار c.82C>A (p.Pro28Thr) و جهش اوزاکا c.593C>T (p.Ala198Val)1).
این خفیفترین نوع گالاکتوزمی است و تنها علامت آن آب مروارید است، بدون علائم سیستمیک.
فراوانی کلی گالاکتوزمی در ژاپن ۱ در ۹۰۰٬۰۰۰ تا ۱٬۰۰۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود. میزان بروز جهانی کمبود GALK از ۱:۱۵۰٬۰۰۰ تا ۱:۱٬۰۰۰٬۰۰۰ متغیر است1). در جمعیت رومانی، به دلیل جهش بنیانگذار (p.Pro28Thr)، فراوانی ۱:۴۰٬۰۰۰ است1). میزان بروز تخمینی در ایالات متحده ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰ نوزاد است.
گالاکتوزمی کلاسیک (نوع I، کمبود GALT) یک نوع شدید با آسیب کبدی، سپسیس و آسیب سیستم عصبی مرکزی است. در مقابل، کمبود GALK علائم سیستمیک ندارد و تنها علامت آن آب مروارید است. در آزمایش خون، در نوع I گالاکتوز-۱-فسفات بالا است، در حالی که در کمبود GALK گالاکتوز-۱-فسفات طبیعی است1).
علائم شدید در دوران نوزادی و کودکی نادر است و ممکن است تشخیص به تأخیر بیفتد. اگر آب مروارید نادیده گرفته شود، ممکن است با علائم زیر شناسایی شود.
ناقلان هتروزیگوت نیز خطر آب مروارید جوانی (بروز قبل از ۴۰ سالگی) را افزایش میدهند.
علائم سیستمیک اساساً مشاهده نمیشود، اما به ندرت موارد زیر گزارش شده است.
جهش در ژن GALK1 منجر به کمبود آنزیم گالاکتوکیناز میشود و مسیر اصلی متابولیسم گالاکتوز یعنی مسیر لولوار مختل میگردد. گالاکتوز متابولیزه نشده به مسیر جایگزین (مسیر آلدوز ردوکتاز) منحرف شده و گالاکتیتول که خاصیت اسمزی دارد تولید میشود 1).
از آنجایی که آلدوز ردوکتاز به مقدار زیاد در سطح قدامی عدسی وجود دارد، با افزایش غلظت گالاکتوز در بدن، گالاکتیتول به طور اضافی در عدسی تجمع مییابد. این امر باعث تورم فیبرهای عدسی، لیز سلولی و دناتوره شدن پروتئینها شده و آب مروارید تشکیل میشود 1).
تشخیص زودهنگام از طریق غربالگری نوزادان ایدهآل است. به محض تشخیص گالاکتوزمی، محدودیت مصرف لاکتوز آغاز میشود. با این حال، همه برنامههای غربالگری کشورها شامل کمبود GALK نیستند و ممکن است تشخیص به تأخیر بیفتد1).
برای تأیید تشخیص، موارد زیر اندازهگیری میشوند:
تشخیص قطعی با آنالیز ژن GALK1 امکانپذیر است1). در یک مورد، ترکیب هتروزیگوت از جهش بیماریزای شناخته شده c.919_921delATG (p.Met307del) و جهش جدید میسسنس c.500C>A (p.Ala167Asp) شناسایی شد1).
در نوزادان و کودکان خردسال با آب مروارید مادرزادی دوطرفه، باید موارد زیر را افتراق داد:
بیماریهای هدف غربالگری نوزادان در کشورها و مناطق مختلف متفاوت است. اگر اختلال متابولیسم گالاکتوز در غربالگری گنجانده نشود، ممکن است تشخیص به تأخیر بیفتد1). در صورت مشاهده آب مروارید مادرزادی دوطرفه بدون سابقه خانوادگی، باید به اختلال متابولیسم گالاکتوز مشکوک شد و آزمایشهای لازم انجام شود.
مهمترین درمان برای دستیابی به نتیجه مطلوب است.
حتی با رعایت محدودیتهای غذایی، غلظت گالاکتیتول ممکن است از حد طبیعی فراتر رود1). در نوع II، لازم است بروز و پیشرفت آب مروارید در طولانی مدت مشاهده شود.
رژیم غذایی
اندیکاسیون: موارد تشخیص زودهنگام. ایدهآل در ۲ تا ۳ هفته اول پس از تولد.
روش: رژیم غذایی سختگیرانه بدون گالاکتوز به همراه مکمل کلسیم. برای نوزادان از شیر خشک بر پایه سویا استفاده میشود.
اثر: آب مروارید ممکن است برگشتپذیر باشد. ادامه درمان پس از دوران نوزادی ضروری است.
جراحی آب مروارید
اندیکاسیون: در صورت پیشرفت آب مروارید قابل توجه که بر عملکرد بینایی تأثیر میگذارد.
روش: خارج کردن عدسی. تصمیمگیری در مورد کاشت لنز داخل چشمی بر اساس مورد.
مراقبت پس از عمل: در یک مورد، جراحی هر دو چشم در ۱۱ ماهگی انجام شد و رشد عصبی طبیعی در ۲ سال پس از جراحی تأیید شد1).
اگر رژیم غذایی در عرض ۲ تا ۳ هفته پس از تولد شروع شود، آب مروارید ممکن است پسرفت کند. با این حال، در صورت تشخیص دیرهنگام یا پیشرفت آب مروارید، جراحی لازم است. رژیم غذایی باید پس از دوران نوزادی نیز ادامه یابد، در غیر این صورت خطر عود آب مروارید و سایر عوارض وجود دارد1).
گالاکتوز عمدتاً از طریق مسیر لولوار متابولیزه میشود. این مسیر به ترتیب شامل مراحل گالاکتوز → (GALK) → گالاکتوز-۱-فسفات → (GALT) → UDP-گالاکتوز → (GALE) → UDP-گلوکز است1).
هنگامی که اولین مرحله از مسیر لولوار به دلیل کمبود GALK مختل شود، گالاکتوز به مسیر جایگزین آلدوز ردوکتاز منحرف میشود. در این مسیر، گالاکتوز به گالاکتیتول تبدیل میشود1).
گالاکتیتول خاصیت اسمزی دارد و با تجمع در الیاف عدسی، از طریق مراحل زیر باعث ایجاد آب مروارید میشود1).
در عدسی طبیعی، 70-80% متابولیسم انرژی از طریق گلیکولیز بیهوایی، 10% از طریق مسیر پنتوز فسفات و 10% از طریق مسیر سوربیتول تأمین میشود. در عدسی، فعالیت آنزیم آلدوز ردوکتاز بیشتر از هگزوکیناز است، اما میل ترکیبی هگزوکیناز برای گلوکز بیشتر است. در شرایط گالاکتوزمی بالا، هگزوکیناز اشباع شده و جریان سوبسترا به مسیر آلدوز ردوکتاز افزایش مییابد. این مکانیسم با آب مروارید دیابتی مشترک است.
ویژگیهای چشمی سه نوع گالاکتوزمی در زیر مقایسه شده است.
| نوع | آنزیم کمبود | علائم اصلی غیر از آب مروارید |
|---|---|---|
| نوع I (کمبود GALT) | GALT | آسیب کبدی، سپسیس، اختلال سیستم عصبی مرکزی |
| نوع II (کمبود GALK) | GALK | هیچ (فقط آب مروارید) |
| نوع III (کمبود GALE) | GALE | دامنه از خفیف تا شدید |
تاکنون بیش از ۳۰ جهش بیماریزا در ژن GALK1 گزارش شده است، اما شناسایی جهشهای جدید ادامه دارد.
Cordeiro و همکاران (2021) در یک دختر 12 ماهه اهل مولداوی ساکن پرتغال، ترکیب هتروزیگوت جهش بیماریزای شناخته شده c.919_921delATG (p.Met307del) و جهش جدید میسسنس c.500C>A (p.Ala167Asp) را شناسایی کردند1). دومی یک جهش پیشبینی شده بیماریزا است و زمینه ژنتیکی متفاوتی از جهش بنیانگذار شایع در جمعیت روم را نشان میدهد.
در کشورهای مختلف، گنجاندن کمبود GALK در غربالگری نوزادان در حال بررسی است1). در حال حاضر، همه برنامههای غربالگری کشورها شامل اختلالات متابولیسم گالاکتوز نیستند و تأخیر در تشخیص یک چالش است. گسترش غربالگری میتواند تشخیص زودهنگام و درمان زودهنگام را تسهیل کرده و از آب مروارید پیشگیری کند.
