ガラクトキナーゼ欠損症

1. ガラクトキナーゼ欠損症とは

ガラクトキナーゼ（GALK）欠損症は、II型ガラクトース血症とも呼ばれ、ガラクトース代謝異常症として知られる4つの先天性代謝異常の一つである。常染色体劣性遺伝形式をとり、GALK1遺伝子（17q25.1）の変異に起因する。これまでに30以上の病的変異が同定されている¹⁾。最も頻度の高い2変異は、創始者変異c.82C>A（p.Pro28Thr）とOsaka変異c.593C>T（p.Ala198Val）である¹⁾。

ガラクトース血症の中で最も軽症の型であり、全身症状を認めず白内障が唯一の症状である。

疫学

日本でのガラクトース血症全体の発生頻度は90万〜100万人に1人とされる。世界的なGALK欠損症の発生率は1:15万〜1:100万と幅がある¹⁾。ロマ集団では創始者変異（p.Pro28Thr）により1:4万と高頻度である¹⁾。米国での推定発生率は新生児10万人に1人である。

Q ガラクトキナーゼ欠損症と古典的ガラクトース血症はどう違うのか？

古典的ガラクトース血症（I型・GALT欠損症）は肝障害・敗血症・中枢神経障害を伴う重症型である。一方、GALK欠損症では全身症状を認めず、白内障が唯一の症状である。血液検査ではI型ではgalactose-1-Pが高値を示すのに対し、GALK欠損症ではgalactose-1-Pは正常である¹⁾。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

乳幼児期の劇的症状に乏しく、認識が遅れることがある。白内障が見逃された場合、以下の症状として気づかれることがある。

眼振：白内障による視覚遮断が原因となる。
社会的微笑の欠如：視覚刺激への反応低下による。
追視能力の低下：両眼性白内障による視力障害を反映する。

臨床所見

両眼性核硬化性白内障：最も一般的な眼科的所見である。水晶体核の油滴状混濁で発症し、赤道部の混濁を伴った層状白内障を呈する。進行すると全白内障となる。
白内障の発見時期：症例報告では、生後2か月頃から瞳孔の白点を指摘され、11か月で両側核白内障と診断された例がある¹⁾。

ヘテロ接合体の保因者も若年性白内障（40歳未満での発症）のリスクが上昇する。

全身所見（稀）

全身症状は基本的に認めないが、稀に以下が報告されている。

高ビリルビン血症：新生児期に比較的多い徴候の一つ。
偽脳腫瘍（特発性頭蓋内圧亢進症）：ガラクチトール蓄積による浸透圧上昇が原因。
その他：出血傾向、脳症、知的障害、運動発達遅滞、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症。

3. 原因とリスク要因

GALK1遺伝子の変異によりガラクトキナーゼ酵素が欠損し、ガラクトース代謝の主経路であるルロワール経路が障害される。代謝されないガラクトースは代替経路（アルドース還元酵素経路）に迂回し、浸透圧特性を持つガラクチトールが産生される¹⁾。

水晶体前面にはアルドース還元酵素が多く存在するため、体内ガラクトース濃度の上昇に伴いガラクチトールが水晶体内に過剰蓄積する。これにより水晶体線維の膨隆・細胞溶解・蛋白変性が起こり、白内障が形成される¹⁾。

常染色体劣性遺伝：ホモ接合体が発症する。ヘテロ接合体保因者も若年性白内障のリスクがある。
ロマ集団：創始者変異p.Pro28Thrにより発症頻度が高い¹⁾。

4. 診断と検査方法

新生児マススクリーニング

新生児マススクリーニングによる早期発見が理想的である。ガラクトース血症の診断がつき次第、乳糖摂取制限を開始する。ただし、すべての国のスクリーニングプログラムにGALK欠損症が含まれているわけではなく、発見が遅れる場合がある¹⁾。

血液生化学検査

確認検査として以下を測定する。

血中ガラクトース：高値を示す（症例では45.2mg/dL、基準値<5mg/dL）¹⁾
Galactose-1-P：正常値（古典的ガラクトース血症との鑑別点）¹⁾
ガラクチトール：白内障の直接的原因物質として測定される

遺伝子検査

GALK1遺伝子解析により確定診断が可能である¹⁾。症例では、既知の病的変異c.919_921delATG（p.Met307del）と、新規ミスセンス変異c.500C>A（p.Ala167Asp）の複合ヘテロ接合体が同定された¹⁾。

鑑別診断

両眼性先天白内障を呈する乳幼児では、以下を鑑別する必要がある。

他のガラクトース代謝異常症：I型（GALT欠損症）は全身症状が重篤でgalactose-1-Pが高値。III型（GALE欠損症）
TORCH感染症：トキソプラズマ、風疹、サイトメガロウイルス、ヘルペス
染色体異常：Down症候群、13トリソミー、15トリソミー
その他：Lowe症候群、低カルシウム血症

Q 新生児スクリーニングで見つからないことはあるのか？

国や地域によって新生児スクリーニングの対象疾患は異なる。ガラクトース代謝異常がスクリーニングに含まれていない場合、診断が遅れることがある¹⁾。家族歴のない両眼性先天白内障を認めた場合は、ガラクトース代謝異常を積極的に疑い検査する必要がある。

5. 標準的な治療法

食事療法

良好な転帰を得るための最も重要な治療法である。

厳格なガラクトース制限食：ガラクチトールの蓄積を防ぐ。カルシウム補給も併せて行う。
大豆ベースフォーミュラ：乳児に対して乳糖を含まないミルクとして推奨される。
早期開始の重要性：乳児期早期から乳糖制限を開始すれば白内障は可逆的である。生後2〜3週間以内の治療開始で白内障の退行が可能である。
モニタリング：食事療法開始後、6か月ごとに血中ガラクトース値を測定する。症例では平均4.95mg/dL（基準値<5mg/dL）に低下した¹⁾。

食事制限を遵守しても、ガラクチトール濃度は正常値を超えることがある¹⁾。II型では長期間にわたり白内障の発症・進行を観察する必要がある。

白内障手術

食事療法

適応：早期発見例。生後2〜3週間以内が理想的。

方法：厳格なガラクトース制限食＋カルシウム補給。乳児は大豆ベースフォーミュラを使用。

効果：白内障は可逆的となりうる。乳児期以降も継続が必要。

白内障手術

適応：視機能に影響する有意な白内障が進行した場合。

方法：水晶体摘出術。眼内レンズ挿入の有無は症例に応じて判断。

術後管理：症例では11か月時に両眼手術を実施し、術後2年で正常な神経発達を確認¹⁾。

Q 食事療法で白内障は治るのか？

生後2〜3週間以内に食事療法を開始すれば白内障は退行しうる。ただし、発見が遅れた場合や白内障が進行した場合には手術が必要となる。食事療法は乳児期以降も継続しなければ、白内障の再発やその他の合併症のリスクがある¹⁾。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

ガラクトースは主にルロワール経路によって代謝される。この経路はガラクトース→（GALK）→ガラクトース-1-リン酸→（GALT）→UDP-ガラクトース→（GALE）→UDP-グルコースの順で進行する¹⁾。

GALK欠損によりルロワール経路の最初のステップが障害されると、ガラクトースは代替経路であるアルドース還元酵素経路に迂回する。この経路ではガラクトースからガラクチトールが産生される¹⁾。

ガラクチトールは浸透圧特性を持ち、水晶体線維に蓄積すると以下の過程で白内障を形成する¹⁾。

水晶体線維の膨隆：浸透圧上昇による水分流入
細胞溶解：過度の膨潤による細胞破壊
蛋白変性：構造蛋白の変性と凝集
白内障形成：光散乱と混濁の進行

正常な水晶体では、エネルギー代謝の70〜80%が嫌気的解糖系で賄われ、10%がペントースリン酸回路、10%がソルビトール経路による。水晶体ではアルドース還元酵素の活性はヘキソキナーゼ活性より高いが、グルコースに対する親和性はヘキソキナーゼが上回る。高ガラクトース血症下ではヘキソキナーゼが飽和し、アルドース還元酵素経路への基質流入が増加する。この機序は糖尿病白内障と共通している。

ガラクトース血症の3型の眼科的特徴を以下に比較する。

型	欠損酵素	白内障以外の主な症状
I型（GALT欠損）	GALT	肝障害・敗血症・中枢神経障害
II型（GALK欠損）	GALK	なし（白内障のみ）
III型（GALE欠損）	GALE	軽症〜重症まで幅がある

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

新規遺伝子変異の同定

GALK1遺伝子の病的変異はこれまでに30以上が報告されているが、新規変異の同定が継続している。

Cordeiroら（2021）は、ポルトガル在住のモルドバ出身の12か月女児において、既知の病的変異c.919_921delATG（p.Met307del）と新規ミスセンス変異c.500C>A（p.Ala167Asp）の複合ヘテロ接合体を同定した¹⁾。後者は予測病原性変異であり、ロマ集団に多い創始者変異とは異なる遺伝的背景を示した。

新生児スクリーニングの拡充

各国で新生児マススクリーニングへのGALK欠損症の組み込みが検討されている¹⁾。現在、すべての国のスクリーニングプログラムにガラクトース代謝異常が含まれているわけではなく、診断の遅延が課題となっている。スクリーニングの拡充により早期発見・早期治療が促進され、白内障の予防が期待される。

8. 参考文献

Cordeiro C, Garcia P, Coelho D, Oliva M. Galactokinase deficiency: a treatable cause of bilateral cataracts. BMJ case reports. 2021;14(6). doi:10.1136/bcr-2021-242227. PMID:34088690; PMCID:PMC8183283.
Rubio-Gozalbo ME, Derks B, Das AM, Meyer U, Möslinger D, Couce ML, et al. Galactokinase deficiency: lessons from the GalNet registry. Genet Med. 2021;23(1):202-210. PMID: 32807972.
Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features of galactokinase deficiency: a review of the literature. J Inherit Metab Dis. 2002;25(8):629-34. PMID: 12705493.