Der Galaktokinase (GALK)-Mangel, auch Galaktosämie Typ II genannt, ist eine von vier angeborenen Störungen des Galaktosestoffwechsels. Er wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch Mutationen im GALK1-Gen (17q25.1) verursacht. Bisher wurden über 30 pathogene Mutationen identifiziert 1). Die beiden häufigsten Mutationen sind die Gründermutation c.82C>A (p.Pro28Thr) und die Osaka-Mutation c.593C>T (p.Ala198Val) 1).
Es ist die mildeste Form der Galaktosämie ohne systemische Symptome; der Katarakt ist das einzige Symptom.
In Japan wird die Gesamthäufigkeit der Galaktosämie auf 1 pro 900.000 bis 1 Million Menschen geschätzt. Die weltweite Inzidenz des GALK-Mangels variiert zwischen 1:150.000 und 1:1.000.000 1). In der Roma-Bevölkerung führt eine Gründermutation (p.Pro28Thr) zu einer hohen Häufigkeit von 1:40.000 1). In den USA wird die Inzidenz auf 1 pro 100.000 Neugeborene geschätzt.
Die klassische Galaktosämie (Typ I, GALT-Mangel) ist eine schwere Form mit Leberschädigung, Sepsis und Störungen des zentralen Nervensystems. Beim GALK-Mangel hingegen treten keine systemischen Symptome auf; der Katarakt ist das einzige Symptom. Im Bluttest ist Galaktose-1-P bei Typ I erhöht, während es beim GALK-Mangel normal ist1).
Akute Symptome treten bei Säuglingen und Kleinkindern selten auf, was die Erkennung verzögern kann. Wird der Katarakt übersehen, kann er durch die folgenden Symptome bemerkt werden.
Auch heterozygote Träger haben ein erhöhtes Risiko für juvenile Katarakte (Auftreten vor dem 40. Lebensjahr).
Systemische Symptome treten in der Regel nicht auf, aber selten wurden folgende berichtet.
Mutationen im GALK1-Gen führen zu einem Mangel des Enzyms Galactokinase, wodurch der Leloir-Weg, der Hauptweg des Galactosestoffwechsels, gestört wird. Nicht verstoffwechselte Galactose wird in einen alternativen Weg (Aldose-Reduktase-Weg) umgeleitet, wodurch Galactitol mit osmotischen Eigenschaften produziert wird 1).
Die Vorderseite der Linse enthält viel Aldose-Reduktase, daher führt ein Anstieg der Galactosekonzentration im Körper zu einer übermäßigen Ansammlung von Galactitol in der Linse. Dies verursacht eine Schwellung der Linsenfasern, Zelllyse und Proteindenaturierung, was zur Bildung eines Katarakts führt 1).
Eine frühzeitige Erkennung durch das Neugeborenen-Screening ist ideal. Sobald die Diagnose einer Galaktosämie gestellt ist, sollte mit der Einschränkung der Laktoseaufnahme begonnen werden. Allerdings ist der GALK-Mangel nicht in allen Screening-Programmen aller Länder enthalten, was zu einer verzögerten Erkennung führen kann1).
Als Bestätigungstest wird Folgendes gemessen.
Die GALK1-Genanalyse ermöglicht eine definitive Diagnose1). Bei dem Patienten wurde ein compound-heterozygoter Genotyp identifiziert, bestehend aus der bekannten pathogenen Mutation c.919_921delATG (p.Met307del) und einer neuen Missense-Mutation c.500C>A (p.Ala167Asp)1).
Bei Säuglingen mit bilateraler kongenitaler Katarakt müssen folgende Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden:
Die Krankheiten, die im Neugeborenen-Screening untersucht werden, variieren je nach Land oder Region. Wenn Galaktosestoffwechselstörungen nicht im Screening enthalten sind, kann sich die Diagnose verzögern1). Bei beidseitigem angeborenem Katarakt ohne Familienanamnese sollte aktiv eine Galaktosestoffwechselstörung vermutet und untersucht werden.
Dies ist die wichtigste Behandlung, um ein gutes Ergebnis zu erzielen.
Auch bei Einhaltung der Diätbeschränkungen kann die Galaktitolkonzentration die Normalwerte überschreiten1). Bei Typ II ist die Entstehung und Progression des Katarakts über einen langen Zeitraum zu beobachten.
Diättherapie
Indikation : Früh erkannte Fälle. Ideal innerhalb von 2–3 Wochen nach der Geburt.
Methode : Strenge Galaktose-restriktive Diät + Kalziumsupplementierung. Bei Säuglingen Soja-basierte Formel verwenden.
Wirkung : Der Katarakt kann reversibel sein. Auch nach dem Säuglingsalter ist eine Fortsetzung erforderlich.
Kataraktoperation
Indikation : Bei fortgeschrittener Katarakt, die die Sehfunktion beeinträchtigt.
Methode : Linsenextraktion. Die Entscheidung über eine Intraokularlinsenimplantation erfolgt fallabhängig.
Postoperative Betreuung : In einem Fall wurde die Operation beider Augen im Alter von 11 Monaten durchgeführt, und 2 Jahre nach der Operation wurde eine normale neurologische Entwicklung bestätigt1).
Wenn die Diät innerhalb von 2–3 Wochen nach der Geburt begonnen wird, kann der Katarakt zurückgehen. Bei später Erkennung oder Fortschreiten des Katarakts ist jedoch eine Operation erforderlich. Die Diät muss auch nach dem Säuglingsalter fortgesetzt werden, da sonst das Risiko eines erneuten Auftretens des Katarakts oder anderer Komplikationen besteht 1).
Galaktose wird hauptsächlich über den Leloir-Stoffwechselweg verstoffwechselt. Dieser Weg verläuft in der Reihenfolge: Galaktose → (GALK) → Galaktose-1-phosphat → (GALT) → UDP-Galaktose → (GALE) → UDP-Glucose 1).
Wenn der GALK-Mangel den ersten Schritt des Leloir-Stoffwechselwegs stört, wird Galaktose in den alternativen Aldose-Reduktase-Weg umgeleitet. In diesem Weg wird aus Galaktose Galaktitol produziert 1).
Galaktitol hat osmotische Eigenschaften und wenn es sich in den Linsenfasern ansammelt, führt es durch den folgenden Prozess zur Kataraktbildung 1).
In einer normalen Linse werden 70–80 % des Energiestoffwechsels durch die anaerobe Glykolyse gedeckt, 10 % durch den Pentosephosphatweg und 10 % durch den Sorbitolweg. In der Linse ist die Aktivität der Aldose-Reduktase höher als die der Hexokinase, aber die Affinität für Glucose ist bei der Hexokinase höher. Bei Hypergalaktosämie wird die Hexokinase gesättigt und der Substratfluss in den Aldose-Reduktase-Weg nimmt zu. Dieser Mechanismus ist mit dem diabetischen Katarakt gemeinsam.
Die ophthalmologischen Merkmale der drei Galaktosämie-Typen werden unten verglichen.
| Typ | Defizientes Enzym | Hauptsymptome außer Katarakt |
|---|---|---|
| Typ I (GALT-Mangel) | GALT | Leberschädigung, Sepsis, ZNS-Störungen |
| Typ II (GALK-Mangel) | GALK | Keine (nur Katarakt) |
| Typ III (GALE-Mangel) | GALE | Leicht bis schwer |
Bisher wurden mehr als 30 pathogene Mutationen des GALK1-Gens berichtet, und die Identifizierung neuer Mutationen wird fortgesetzt.
Cordeiro et al. (2021) identifizierten bei einem 12 Monate alten Mädchen moldauischer Herkunft, das in Portugal lebt, einen Compound-Heterozygoten mit der bekannten pathogenen Mutation c.919_921delATG (p.Met307del) und einer neuen Missense-Mutation c.500C>A (p.Ala167Asp)1). Letztere ist eine vorhergesagte pathogene Mutation und zeigt einen anderen genetischen Hintergrund als die in der Roma-Bevölkerung häufige Founder-Mutation.
In mehreren Ländern wird die Aufnahme des GALK-Mangels in das Neugeborenen-Massenscreening erwogen1). Derzeit sind nicht alle Screening-Programme aller Länder auf Galaktosestoffwechselstörungen ausgerichtet, was zu Verzögerungen bei der Diagnose führt. Eine Ausweitung des Screenings würde eine frühzeitige Erkennung und Behandlung fördern und die Prävention von Katarakten erwarten lassen.
