Il disturbo del metabolismo del galattosio (galattosemia) è un gruppo di malattie caratterizzate dall’accumulo di galattosio e dei suoi metaboliti a causa di un deficit congenito o di una ridotta attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo del galattosio. È causato da un’alterazione di uno dei quattro enzimi della via di Leloir. Segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva.
L’incidenza in Giappone è stimata in 1 su 900.000-1 milione di persone. È una malattia target dello screening neonatale, con un tasso di screening del 100% in Giappone e negli Stati Uniti e circa il 39% in Europa 1). Il deficit di GALT è designato come malattia rara specificata.
In base all’enzima carente, viene classificato nei seguenti quattro tipi.
La prevalenza della galattosemia classica (tipo I) varia notevolmente a seconda della regione: in Europa è riportata come 1:40.000-60.000, negli Stati Uniti 1:50.000, in Giappone 1:100.000 e a Taiwan 1:400.0001). Il tipo IV (deficit di GALM) è un tipo relativamente nuovo, descritto per la prima volta nel 2019, con 42 casi riportati finora e un’incidenza stimata di 1:228.4112).
QQuali sono i tipi di disturbi del metabolismo del galattosio?
A
Sono classificati in 4 tipi in base all’enzima deficitario. Il tipo I (deficit di GALT) è il più grave e si presenta con disfunzione multiorgano già nel periodo neonatale. Il tipo II (deficit di GALK) ha come unico sintomo la cataratta. Il tipo III (deficit di GALE) comprende una forma centrale grave e una forma periferica lieve. Il tipo IV (deficit di GALM) è il tipo più recentemente identificato, con un quadro clinico simile al deficit di GALK.
La manifestazione dei sintomi varia notevolmente a seconda del tipo.
Tipo I : Entro la prima settimana di vita compaiono suzione scarsa, vomito, scarso aumento di peso e ittero. Dopo l’inizio dell’alimentazione con latte materno o formula contenenti lattosio, le condizioni generali peggiorano rapidamente.
Tipo II : nessun sintomo sistemico, esordio insidioso. Può essere diagnosticato per la prima volta in occasione di una visita per diminuzione della vista.
Tipo III (centrale) : Come per il tipo I, si manifestano ipotonia muscolare, suzione debole, vomito e perdita di peso.
Tipo IV : spesso asintomatico, scoperto allo screening neonatale.
Citopenia: Hb 7 g/dL, neutrofili 870/mm³, piastrine 65.000/mm³, può presentare una pancitopenia transitoria4).
Complicanze a lungo termine: ritardo del linguaggio, disturbi dell’apprendimento, disturbi motori, insufficienza ovarica, danno cerebrale (85%), ridotta densità ossea (26,5%)1).
Esordio insidioso : si manifesta come cataratta infantile e giovanile.
Reversibilità : la cataratta può scomparire se il trattamento inizia entro 2-3 settimane dalla nascita.
Il tipo III (deficit di GALE) è suddiviso in forme centrale e periferica. La forma centrale presenta un esordio grave simile al tipo I e causa cataratta. La forma periferica è lieve, colpisce principalmente globuli rossi e bianchi e non è associata a cataratta.
Il tipo IV (deficit di GALM) è clinicamente simile al deficit di GALK. Il rischio di cataratta è riportato all’11,9% (5/42 casi)2). Possono verificarsi colestasi transitoria (2/43 casi) e lieve aumento delle transaminasi (10/43 casi)2).
Le complicanze neurologiche in età adulta includono andatura atassica, tremore, deficit cognitivo e ipoacusia neurosensoriale. La RM mostra alterazioni diffuse della sostanza bianca e atrofia cerebellare moderata3).
La cataratta è una complicanza oftalmica comune alla maggior parte delle forme (ad eccezione del deficit di GALE periferico e del tipo Duarte).
Progressione dell’opacità: inizia con un’opacità oleosa del nucleo del cristallino, si presenta come cataratta lamellare con opacità equatoriale e, progredendo, diventa cataratta totale.
Cataratta a goccia d’olio : reperto caratteristico del tipo I, osservato bilateralmente4).
Reversibile : La restrizione del lattosio nella prima infanzia può rendere la cataratta reversibile. Tuttavia, la cataratta può svilupparsi anche con restrizioni dietetiche.
QQual è la morfologia della cataratta da galattosemia?
A
Esordisce con un’opacità nucleare a goccia d’olio (cataratta a goccia d’olio) e progredisce verso una cataratta lamellare con opacità equatoriale. Con l’ulteriore progressione, si trasforma in cataratta totale. È considerata reversibile con una restrizione precoce del lattosio nell’infanzia, ma può manifestarsi anche con restrizioni dietetiche. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».
Questo gruppo di malattie segue tutte una modalità di ereditarietà autosomica recessiva.
Gene GALT : situato sul cromosoma 9p13, circa 4,3 kb, composto da 11 esoni. Forma un omodimero di 379 amminoacidi e presenta un motivo His-Pro-His nel sito attivo1).
Diversità delle mutazioni: 319 mutazioni del gene GALT sono registrate in HGMD (251 missenso/nonsenso, 27 siti di splicing, 24 piccole delezioni, 5 inserzioni, 8 grandi delezioni) 1).
Differenza etnica: Q188R rappresenta circa il 70% degli alleli in Europa, K285N circa il 54% in Germania e Austria, S135L circa il 50% negli afroamericani1).
Matrimonio tra consanguinei : Il matrimonio tra consanguinei aumenta il rischio di omozigosi e può portare alla combinazione di più malattie rare5).
In Giappone, questa malattia è inclusa nello screening neonatale. Vengono misurati il livello di galattosio nel sangue, il livello di galattosio-1-fosfato (Gal-1-P) e l’attività della GALT nei globuli rossi. Non appena viene fatta la diagnosi, si inizia immediatamente una dieta priva di lattosio.
Attività GALT eritrocitaria: il valore normale è ≥ 3,5 U/g Hb. È stata riportata una riduzione a 2,3 U/g Hb4). È il gold standard per la diagnosi definitiva.
Analisi genetica : L’identificazione delle mutazioni consente di confermare il tipo e stimare la prognosi1)2).
WES (sequenziamento dell’intero esoma) : È stato riportato un caso di galattosemia classica diagnosticato per la prima volta a 34 anni, dimostrando l’utilità per la diagnosi tardiva in età adulta 3).
Elettroforesi della transferrina con focalizzazione isoelettrica (TfIEF) : rileva un pattern anomalo della sialotransferrina. Utile per la diagnosi differenziale e la valutazione della compliance alla terapia dietetica3)4).
È importante la diagnosi differenziale con altre malattie che causano un danno epatico simile nel neonato. La diagnosi differenziale include epatite congenita, tirosinemia di tipo I, citrullinemia di tipo II e sindrome di Fanconi-Bickel4).
QPuò essere trascurato nello screening neonatale?
A
In Giappone e negli Stati Uniti, il tasso di screening è del 100%, ma in Europa è solo di circa il 39% 1). Inoltre, dopo una trasfusione, l’attività GALT dei globuli rossi può essere falsamente normale, causando potenzialmente una mancata diagnosi 5). Sono stati riportati anche casi diagnosticati per la prima volta in età adulta a causa di sintomi neurologici 3).
La dieta con restrizione di galattosio (lattosio) è la base del trattamento.
Dopo la diagnosi con NBS : Iniziare immediatamente la restrizione del lattosio. Utilizzare latte senza lattosio e galattosio.
Strategia basata sull’attività GALT : Se l’attività GALT eritrocitaria è inferiore al 10%, è necessaria una restrizione del lattosio per tutta la vita. Il tipo Duarte non richiede trattamento 1).
Deficit di GALM : Nei casi asintomatici è possibile il monitoraggio 2).
Per la gestione a lungo termine è essenziale una valutazione regolare dei seguenti parametri.
Misurazione dei livelli ematici di galattosio, Gal-1-P e galattitolo eritrocitario
Esame oculistico regolare per valutare la formazione di cataratta
Monitoraggio delle complicanze sistemiche (sviluppo neurologico, funzione ovarica, densità ossea, ecc.)
QLa cataratta può insorgere nonostante la restrizione dietetica?
A
Si ritiene che la restrizione precoce del lattosio nell’infanzia possa rendere la cataratta reversibile, ma può insorgere anche sotto restrizione dietetica. Il meccanismo non è completamente compreso. Un follow-up a lungo termine è particolarmente importante nel tipo II.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Il galattosio viene metabolizzato attraverso la via di Leloir. I quattro enzimi di questa via agiscono in sequenza.
GALM (galattosio mutarotasi): converte il β-D-galattosio in α-D-galattosio.
GALK (galattochinasi): fosforila l’α-D-galattosio in galattosio-1-fosfato.
GALT (galattosio-1-fosfato uridiltransferasi): catalizza lo scambio tra galattosio-1-fosfato e UDP-glucosio, producendo glucosio-1-fosfato e UDP-galattosio.
GALE (UDP-galattosio-4-epimerasi): catalizza l’interconversione tra UDP-glucosio e UDP-galattosio.
Se uno di questi enzimi è carente, i metaboliti a monte del sito di mutazione si accumulano e vengono deviati verso vie alternative.
Una via alternativa di importanza oftalmologica è la via dell’aldoso reduttasi. Il galattosio accumulato viene convertito in galattitolo dall’aldoso reduttasi. Il galattitolo ha attività osmotica e si accumula facilmente nelle fibre del cristallino a causa dell’elevata concentrazione di aldoso reduttasi nella parte anteriore del cristallino. Questo accumulo provoca rigonfiamento del cristallino, lisi cellulare e formazione di cataratta.
Piegamento errato della proteina GALT: Le anomalie strutturali della proteina GALT mutata contribuiscono alla ridotta attività enzimatica1).
Anomalia della glicosilazione: L’accumulo di Gal-1-P riduce l’UDP-galattosio, compromettendo la glicosilazione di glicoproteine e glicolipidi. Ciò viene rilevato come un aumento della sialotransferrina3)4).
Insufficienza midollare: La glicosilazione è essenziale per l’emopoiesi normale e la sua alterazione causa citopenia transitoria4).
Effetti sul tessuto cerebrale: Il tessuto cerebrale è particolarmente sensibile all’accumulo di metaboliti, che può causare complicazioni neurologiche a lungo termine3).
Lucas et al. (2021) hanno riportato un caso di galattosemia classica diagnosticata per la prima volta all’età di 34 anni mediante sequenziamento completo dell’esoma3). Il paziente era eterozigote composto (Q188R + K285N) e presentava andatura atassica, tremore, deficit cognitivo e ipoacusia neurosensoriale. La risonanza magnetica ha mostrato alterazioni diffuse della sostanza bianca e atrofia cerebellare moderata. Dopo l’inizio di una dieta a basso contenuto di galattosio, la sialotransferrina è diminuita del 75%.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
In modelli animali, la terapia genica sostitutiva in epoca neonatale con vettore AAV9 ha avuto successo, aumentando le aspettative per l’applicazione clinica1). Anche la terapia con mRNA è studiata come opzione promettente.
Lucas et al. (2021) hanno riportato che la sialotransferrina e i profili N-glicanici sono utili come marcatori surrogati dell’attività di malattia 3). La riduzione del 75% della sialotransferrina dopo l’inizio di una dieta a basso contenuto di galattosio suggerisce che potrebbe essere applicata anche al monitoraggio dell’efficacia terapeutica.
Wang YC, Lan LC, Yang X, et al. A case report of classic galactosemia with a GALT gene variant and a literature review. BMC Pediatr. 2024;24:352.
Sánchez-Pintos P, Camba-Garea MJ, Martin López-Pardo B, et al. Clinical and biochemical evolution after partial dietary liberalization of two cases of galactosemia due to galactose mutarotase deficiency. BMC Pediatr. 2024;24:620.
Lucas-Del-Pozo S, Moreno-Martinez D, Camprodon-Gomez M, et al. Galactosemia diagnosis by whole exome sequencing later in life. Mov Disord Clin Pract. 2021;8(S1):S37-S39.
Gianniki M, Nikaina I, Avgerinou G, et al. Transient cytopenias as a rare presentation of classic galactosemia. Cureus. 2022;14(3):e23101.
Dogulu N, Kose E, Tuna Kirsaglioglu C, et al. Co-occurring atypical galactosemia and Wilson disease. Mol Syndromol. 2022;13:454-458.
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