โรคซีรีโบรเทนดิโนซัสแซนโทมาโทซิส (CTX)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

โรคซีรีโบรเทนดินัสแซนโทมาโทซิส (CTX) เป็นโรคสะสมไขมันที่หายากและถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน CYP27A1
การขาดเอนไซม์สเตอรอล 27-ไฮดรอกซีเลสทำให้การสังเคราะห์กรดน้ำดีบกพร่อง และนำไปสู่การสะสมของคอเลสตานอลในสมอง เส้นเอ็น และเลนส์ตา
ต้อกระจกทั้งสองข้างในวัยหนุ่มสาวเป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด และมักเป็นสัญญาณทางคลินิกแรก
ก้อนแซนโทมาที่เส้นเอ็น (โดยเฉพาะเอ็นร้อยหวาย) และอาการทางจิตประสาทที่ดำเนินไปอย่างช้าๆ เป็นลักษณะเฉพาะ
การวินิจฉัยที่ล่าช้าเป็นปัญหา โดยใช้เวลาเฉลี่ยมากกว่า 16 ปีนับจากเริ่มมีอาการจนถึงการวินิจฉัยที่แน่ชัด
การรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ด้วยกรดคีโนดีออกซีโคลิก (CDCA) สามารถป้องกันการดำเนินของความผิดปกติทางระบบประสาทได้
การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ช่วยให้พยากรณ์โรคดีขึ้นอย่างมาก แต่ในกรณีที่ลุกลาม ความเสียหายทางระบบประสาทจะไม่สามารถฟื้นคืนได้

1. โรคซีรีโบรเทนดินัสแซนโทมาโทซิส (CTX) คืออะไร

โรคซีรีโบรเทนดินัสแซนโทมาโทซิส (cerebrotendinous xanthomatosis; CTX) เป็นโรคสะสมไขมันที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ เกิดจากการขาดเอนไซม์สเตอรอล 27-ไฮดรอกซีเลสเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน CYP27A1 รายงานครั้งแรกโดย Van Bogaert และคณะในปี 1937

การสังเคราะห์กรดน้ำดีที่บกพร่องทำให้เกิดการสะสมของคอเลสตานอลและแอลกอฮอล์ในน้ำดีในสมอง เส้นประสาทส่วนปลาย เลนส์ เอ็น และกระดูก ทำให้เกิดอาการทั่วร่างกายที่หลากหลาย

ความชุกในสหรัฐอเมริกาประมาณ 3–5 คนต่อ 100,000 คน มีรายงานผู้ป่วยประมาณ 400–425 รายทั่วโลก แต่มีแนวโน้มว่าการวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริง ในชาวยิวโมร็อกโก ความถี่สูงถึง 1 ใน 108 คน พบในเพศหญิงบ่อยกว่าเล็กน้อย

มีการกลายพันธุ์ที่ทราบประมาณ 259 ชนิดในยีน CYP27A1 โดย 85 ชนิดเป็นก่อโรคหรือน่าจะก่อโรค ⁴⁾ ชนิดการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือการกลายพันธุ์บริเวณรอยต่อ (29%) และการกลายพันธุ์กระจุกตัวในเอ็กซอน 4 ⁴⁾

ในชุดผู้ป่วยจำนวนมาก (49 ราย) พบต้อกระจก 92% อาการของทางเดินคอร์ติโคสไปนัล 92% อาการสมองน้อยและปลายประสาทอักเสบ 82% ซีแอนโทมาที่เอ็น 78% และความบกพร่องทางสติปัญญา 78% อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยคือ 35.5 ปี โดยมีความล่าช้ากว่า 16 ปีตั้งแต่เริ่มมีอาการจนถึงการวินิจฉัย

Ma และคณะ (2021) ทบทวนรายงานผู้ป่วย 25 รายระหว่างปี 2016–2019 และรายงานอาการทางระบบประสาท 92% ต้อกระจก 60% ซีแอนโทมาที่เอ็น 68% และท้องเสียเรื้อรัง 20% ⁵⁾ อายุเฉลี่ยคือ 36.6 ปี

Q ทำไม CTX มักได้รับการวินิจฉัยล่าช้า?

อายุที่เริ่มมีอาการและความรุนแรงของอาการมีความหลากหลาย ท้องเสียในวัยทารกและต้อกระจกในวัยหนุ่มสาวมักถูกเข้าใจผิดว่าเป็นโรคอื่น มักถูกมองข้ามจนกว่าอาการทางระบบประสาทจะปรากฏ และการตรวจยีนในครั้งแรกอาจไม่รวม CYP27A1 ¹⁾ ความล่าช้าในการวินิจฉัยนำไปสู่ความเสียหายทางระบบประสาทที่ไม่สามารถกลับคืนได้ ดังนั้นจึงสำคัญที่จะต้องพิจารณาโรคนี้ในกรณีต้อกระจกในวัยหนุ่มสาวหรือท้องเสียโดยไม่ทราบสาเหตุ

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

ภาพทางคลินิกของ CTX แตกต่างกันไปตามช่วงเวลาที่เริ่มมีอาการ

ท้องเสียเรื้อรัง: มักเป็นอาการแรกของระบบ อาจเริ่มในวัยทารก มักถูกมองข้ามเพราะไม่มีภาวะดูดซึมผิดปกติหรือการเจริญเติบโตล่าช้าร่วมด้วย
สายตาเลือนราง: เกี่ยวข้องกับต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว มักเกิดขึ้นระหว่างอายุ 4–18 ปี
ความผิดปกติของการเดิน: ปรากฏชัดหลังอายุ 20 ปี เมื่อสัญญาณทางคอร์ติโคสไปนัลและซีรีเบลลาร์ดำเนินไป
การทำงานของสมองลดลง: อาจปรากฏตั้งแต่วัยเด็กเป็นปัญหาในการเรียนรู้และความจำเสื่อม
อาการทางจิต: มีรายงานการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม ประสาทหลอน ซึมเศร้า และก้าวร้าวด้วย

อาการแสดงทางคลินิก

อาการแสดงทางคลินิกหลักของ CTX แบ่งออกเป็นอาการแสดงทางจักษุวิทยา ไขมันในเส้นเอ็น และอาการแสดงทางระบบประสาท

อาการแสดงทางจักษุวิทยา

ต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว: อาการแสดงที่พบบ่อยที่สุด (92%) ต้อกระจกใต้แคปซูลด้านหลังร่วมกับจุดขุ่นคล้ายเกล็ดในชั้นคอร์เทกซ์ถือเป็นลักษณะเฉพาะของ CTX²⁾

ไขมันในหนังตา: การสะสมของคอเลสเตอรอลบริเวณหนังตา

ฝ่อของเส้นประสาทตา: อาจร่วมกับความบกพร่องของรีเฟล็กซ์รูม่านตาชนิดอวัยวะรับหรือจุดบอดกลาง

ซีโรมาที่เอ็น

ซีโรมาที่เอ็นร้อยหวาย: ตำแหน่งที่พบบ่อยที่สุด มักปรากฏในช่วงวัยรุ่นตอนปลายถึงอายุ 20 ปี

ตำแหน่งอื่นๆ: เกิดขึ้นที่เอ็นเหยียดข้อศอกและนิ้วมือ เอ็นสะบ้า และเอ็นคอ

กรณีคลำไม่พบ: ซีโรมาอาจคลำไม่พบและตรวจพบครั้งแรกด้วย MRI ³⁾

อาการทางระบบประสาท

อาการของทางเดินคอร์ติโคสไปนัล: อัมพาตครึ่งล่างแบบเกร็ง ปฏิกิริยาสะท้อนเอ็นเพิ่มขึ้น และ Babinski sign positive

อาการแสดงของสมองน้อย: การเคลื่อนไหวไม่ประสานกัน (ataxia), พูดไม่ชัด (dysarthria), ตากระตุก (nystagmus).

ความบกพร่องทางสติปัญญาและภาวะสมองเสื่อม: ดำเนินไปตั้งแต่อายุ 20 ปี และผู้ป่วยมากกว่าครึ่งหนึ่งเกิดภาวะสมองเสื่อม

ฟีโนไทป์อาจแตกต่างกันระหว่างพี่น้องที่มีการกลายพันธุ์ CYP27A1 เดียวกัน ในรายงานหนึ่ง พี่น้องสองคนที่มีการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสเดียวกัน คนหนึ่งพบการกลายเป็นปูนในนิวเคลียสเดนเทตและการฝ่อของสมองน้อย ในขณะที่อีกคนหนึ่งมีผล MRI ปกติ ⁶⁾ รายงานครอบครัวชาวอิหร่านยังแสดงความแตกต่างของเท้าโก่ง ลมชัก และตำแหน่งของแซนโทมาของพี่น้องสามคนที่มีการกลายพันธุ์เดียวกัน ⁴⁾.

ลักษณะทางคลินิกที่พบได้น้อยคือรอยโรคที่ปอด

Zaizen และคณะ (2021) รายงานผู้ป่วย CTX อายุ 55 ปี ที่พบก้อนเนื้อขนาดเล็กกระจายใน CT ทรวงอก และการตรวจชิ้นเนื้อปอดผ่านหลอดลมยืนยันพบมาโครฟาจแบบโฟมและรอยแยกผลึกไขมัน ⁷⁾ หลังการรักษาด้วย CDCA เป็นเวลา 2 ปี ระดับคอเลสทานอลในซีรัมลดลงจาก 28 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร เหลือ 5.9 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร และรอยโรคในปอดก็เล็กลงด้วย

Q ต้อกระจกใน CTX มีลักษณะเฉพาะอย่างไร?

ต้อกระจกใต้แคปซูลด้านหลังร่วมกับความขุ่นของชั้นคอร์เทกซ์แบบจุด (cortical fleck-like opacities) ถือเป็นลักษณะเฉพาะของ CTX ²⁾ โดยปกติจะเป็นทั้งสองข้างและเริ่มมีอาการในช่วงอายุ 4–18 ปี เนื่องจากต้อกระจกเป็นอาการแรกในผู้ป่วย CTX ถึง 75% จึงควรพิจารณาความเป็นไปได้ของ CTX เมื่อพบต้อกระจกสองตาในวัยหนุ่มสาว

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

CTX เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน CYP27A1 (โครโมโซม 2q35)

CYP27A1 เข้ารหัสเอนไซม์ sterol 27-hydroxylase ในไมโตคอนเดรีย ซึ่งทำหน้าที่เปลี่ยนคอเลสเตอรอลเป็นกรด chenodeoxycholic (CDCA) การขาดเอนไซม์นี้ทำให้เกิดความผิดปกติของเมแทบอลิซึมดังต่อไปนี้

การสังเคราะห์ CDCA ลดลง: CDCA เป็นตัวยับยั้ง cholesterol 7α-hydroxylase การลดลงของ CDCA จึงกระตุ้นวิถีทางเลือก
การสะสมของ cholestanol: สะสมในเลือดและเนื้อเยื่อเป็นผลพลอยได้จากการสังเคราะห์กรดน้ำดีที่ผิดปกติ
การเพิ่มขึ้นของแอลกอฮอล์ในน้ำดี: ขับออกทางน้ำดี ปัสสาวะ และอุจจาระ

คอเลสตานอลจะสะสมโดยเฉพาะในสมอง เส้นประสาทส่วนปลาย เลนส์ตา เส้นเอ็น และกระดูก ทำให้เกิดความเสียหายต่ออวัยวะ

มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 50 ชนิด โดยการกลายพันธุ์แบบ missense คิดเป็นประมาณ 45%⁶⁾ การกลายพันธุ์แบบ homozygous มักพบในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ⁴⁾ แม้จะมีการกลายพันธุ์เดียวกัน ฟีโนไทป์อาจแตกต่างกันอย่างมาก และความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์นั้นไม่ชัดเจน⁴⁾

แนะนำให้สมาชิกในครอบครัวของผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CTX รับคำปรึกษาทางพันธุกรรมและการตรวจทางพันธุกรรม
หากมีอาการท้องเสียเรื้อรังโดยไม่ทราบสาเหตุในวัยทารก หรือต้อกระจกทั้งสองข้างในวัยหนุ่มสาว ควรปรึกษาผู้เชี่ยวชาญโดยเร็ว
เป็นโรคที่การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่ระยะแรกสัมพันธ์โดยตรงกับการพยากรณ์โรคที่ดีขึ้น

Q หากมีผู้ป่วย CTX ในครอบครัวควรทำอย่างไร?

CTX เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย หากพ่อและแม่เป็นพาหะทั้งคู่ พี่น้องร้อยละ 25 อาจเกิดโรคได้ หากมีสมาชิกในครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CTX แม้ไม่มีอาการ ควรปรึกษาที่ปรึกษาทางพันธุกรรมและพิจารณาการตรวจยีน CYP27A1 หรือการวัดระดับคอเลสตานอลในพลาสมา

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย CTX ต้องใช้แนวทางที่ครอบคลุมโดยผสมผสานการสงสัยทางคลินิก การตรวจทางชีวเคมี การถ่ายภาพ และการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม ¹⁾

การสงสัยทางคลินิก

การรวมกันของอาการท้องเสียเรื้อรังที่เริ่มในวัยทารก ต้อกระจกสองข้างในวัยหนุ่มสาว ซีโรมาที่เอ็น และอาการทางจิตประสาทที่ดำเนินไปอย่างช้าๆ ทำให้สงสัย CTX ตาราง “ดัชนีความสงสัย” ถูกเสนอเป็นเครื่องมือช่วยวินิจฉัย และหากคะแนน ≥100 ควรดำเนินการวัดคอเลสตานอลในซีรัม

การตรวจทางชีวเคมี

รายการตรวจ	ลักษณะ
คอเลสตานอลในพลาสมา	สูงขึ้น 5–10 เท่าของปกติ
คอเลสเตอรอลในพลาสมา	ปกติถึงต่ำ
แอลกอฮอล์ในน้ำดีในปัสสาวะ	สูงขึ้นอย่างชัดเจน

คอเลสทานอลในพลาสมาเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เข้าถึงได้ง่ายที่สุด ²⁾ หากพบก้อนซีแอนโทมาที่เอ็นในผู้ป่วยที่มีระดับคอเลสเตอรอลปกติ ควรสงสัย CTX อย่างยิ่ง

การตรวจภาพทางรังสี

การตรวจ MRI สมองมีความสำคัญในการวินิจฉัยโรค CTX

ความผิดปกติของสัญญาณในนิวเคลียสเดนเทต: สัญญาณผิดปกติแบบสมมาตรในภาพ T2-weighted/FLAIR เป็นสิ่งที่พบบ่อยที่สุด ⁵⁾
ความผิดปกติของสัญญาณในเนื้อขาวของสมองใหญ่และสมองน้อย: พบในเนื้อขาวรอบโพรงสมอง ขาหลังของแคปซูลภายใน ก้านสมองส่วนซีรีบรัล และพอนส์ส่วนหน้า ⁵⁾
สมองน้อยฝ่อ: พบในกรณีที่โรคดำเนินไปมาก
สัญญาณต่ำในนิวเคลียสเดนเทตในภาพ SWI: สะท้อนถึงไมโครแคลซิฟิเคชันและอาจเป็นเครื่องหมายของการดำเนินโรค ⁵⁾

พบความผิดปกติของ MRI สมองใน 84% (21/25) ของรายงาน แต่ MRI ปกติไม่ได้ตัดโรค CTX ออก ⁵⁾

O’Keefe และคณะ (2025) รายงานกรณีผู้หญิงอายุ 53 ปี ที่สงสัยว่าเป็นอัมพาตขาแข็งเกร็งทางพันธุกรรมจากประวัติ 25 ปีของอัมพาตขาแข็งเกร็ง ซึ่งการตรวจ MRI เอ็นร้อยหวายพบซานโทมา และหลังการตรวจทางชีวเคมีและพันธุกรรม ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CTX ¹⁾ แผงยีนแรกไม่รวม CYP27A1 ซึ่งมีส่วนทำให้การวินิจฉัยล่าช้า

การตรวจทางพันธุกรรม

การวิเคราะห์ลำดับยีน CYP27A1 เป็นมาตรฐานทองคำ หากตรวจพบความแปรผันที่ไม่ทราบความสำคัญ (VUS) จะพิจารณาความก่อโรคโดยบูรณาการผลการตรวจทางคลินิก ชีวเคมี และภาพถ่ายตามแนวทางของ ACMG ¹⁾

การคัดกรองจากต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว

Fernandez-Eulate และคณะ (2022) ดำเนินการคัดกรองคอเลสตานอลแบบไปข้างหน้าในผู้ป่วย 30 รายที่มีต้อกระจกสองข้างโดยไม่ทราบสาเหตุในวัยหนุ่มสาว ²⁾ หนึ่งราย (3.3%) มีระดับคอเลสตานอลสูงอย่างชัดเจน (68 ไมโครโมล/ลิตร ปกติ <10) และได้รับการวินิจฉัยแน่ชัดว่าเป็น CTX ผู้ป่วยเป็นหญิงอายุ 19 ปี มีลักษณะต้อกระจกชนิดใต้แคปซูลด้านหลังร่วมกับความขุ่นแบบจุดเล็กๆ ในชั้นคอร์เทกซ์

การวินิจฉัยแยกโรค

ภาวะไขมันในเลือดสูงชนิด familial: พบก้อนซีแอนโทมาที่เอ็น แต่คอเลสเตอรอลรวมและ LDL คอเลสเตอรอลสูง ใน CTX จะมีค่าปกติถึงต่ำ
ภาวะซิโตสเตอรอลในเลือดสูง: แสดงก้อนซีแอนโทมาที่เอ็นและหลอดเลือดแดงแข็ง แต่ไม่มีอาการทางระบบประสาท ท้องเสีย หรือต้อกระจก
โรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิกชนิดที่ 1: มีต้อกระจกในวัยหนุ่มสาว แต่ลักษณะต้อกระจกแบบ “ต้นคริสต์มาส” แตกต่างจากจุดขุ่นแบบ fleck ใน CTX²⁾

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษาด้วยยา

การรักษามาตรฐานสำหรับ CTX คือการให้กรดเคโนดีออกซีโคลิก (CDCA) ทางปาก

CDCA: ผู้ใหญ่ 750 มก./วัน เด็ก 10-20 มก./กก./วัน⁶⁾ ยับยั้งการผลิตคอเลสทานอลโดยการเสริมกรดน้ำดี.
สแตติน (ยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase): ใช้เสริมร่วมกับ CDCA ต้องระวังภาวะกล้ามเนื้อผิดปกติ
กรดโคลิก: ในบางกรณี มีรายงานการลดลงของคอเลสทานอลและการปรับปรุงอาการทางระบบประสาท

ประสิทธิภาพของ CDCA ขึ้นอยู่กับอายุที่เริ่มการรักษาอย่างมาก.

การทบทวนของ Ma และคณะ (2021) แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่เริ่มการรักษาหลังอายุ 25 ปี มีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ และการฟื้นฟูความเสียหายทางระบบประสาทที่ลุกลามนั้นทำได้ยาก ⁵⁾.

O’Keefe และคณะ (2025) รายงานกรณีผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุ 53 ปี และเริ่มการรักษาด้วย CDCA 750 มก./วัน ซึ่งมีความคงตัวทางคลินิกและการปรับปรุงทางชีวเคมี (ระดับคอเลสทานอลในเลือดลดลงและแอลกอฮอล์ในน้ำดีในปัสสาวะกลับสู่ปกติ) เป็นเวลา 3 ปี แต่ไม่มีการปรับปรุงความผิดปกติทางระบบประสาทที่มีอยู่ก่อน¹⁾.

การรักษาตามอาการ

การผ่าตัดต้อกระจก: ดำเนินการสำหรับความบกพร่องทางการมองเห็น
การรักษาด้วยยาสำหรับโรคลมชัก กล้ามเนื้อเกร็ง และโรคพาร์กินสัน
การรักษาโรคกระดูกพรุน

การผ่าตัดเอ็นซีโรมาสีเหลือง

การผ่าตัดจะพิจารณาสำหรับเอ็นซีโรมาสีเหลืองขนาดใหญ่ที่ไม่หดตัวด้วยการรักษาด้วยยา

Qi และคณะ (2023) ได้ตัดซีโรมาของเอ็นร้อยหวายทั้งสองข้าง (ข้างละ 16 ซม.) และสร้างใหม่โดยใช้เอ็น iliotibial ที่มีหลอดเลือดมาเลี้ยง ⁸⁾ หลังผ่าตัด 9 ปี ได้ผลลัพธ์การทำงานที่ดีด้วยคะแนน AO FAS 100/100

Nakazawa และคณะ (2021) ได้ทำการตัดซีโรมาของเอ็น olecranon ด้วยกล้องส่องในผู้ป่วย CTX อายุ 44 ปี ⁹⁾ หลังผ่าตัด 2 ปี ไม่มีการกลับเป็นซ้ำและไม่มีความผิดปกติทางประสาทสัมผัสบริเวณแผล

ประสิทธิภาพของการรักษาด้วย CDCA ขึ้นอยู่กับอายุที่เริ่มรักษาอย่างมาก การเริ่มรักษาหลังอายุ 25 ปี ทำให้การปรับปรุงอาการทางระบบประสาททำได้ยาก ⁵⁾
เมื่อใช้ยากลุ่มสแตตินร่วมกัน ต้องระวังการเกิดความผิดปกติของกล้ามเนื้อ
ความผิดปกติทางระบบประสาทที่ลุกลามนั้นไม่สามารถกลับคืนได้ และแม้จะมีการปรับปรุงทางชีวเคมี การฟื้นฟูการทำงานอาจมีข้อจำกัด ¹⁾
หลังการผ่าตัดเอาเนื้องอกซีโนมาของเอ็นกล้ามเนื้อออกเกือบทั้งหมด มีความเสี่ยงที่จะกลับมาเป็นซ้ำ จึงจำเป็นต้องติดตามผลในระยะยาว⁹⁾.

Q ควรเริ่มใช้ CDCA เมื่อใด?

แนะนำให้เริ่มการรักษาโดยเร็วที่สุด ผู้ป่วยที่เริ่มการรักษาหลังอายุ 25 ปี มีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่รักษาตั้งแต่เนิ่นๆ⁵⁾ หากเริ่ม CDCA ในระยะก่อนมีอาการ จะสามารถป้องกันภาวะแทรกซ้อนของโรคได้ และความสำคัญของการวินิจฉัยและรักษาในระยะต้อกระจกในวัยหนุ่มสาวนั้นยิ่งใหญ่มาก

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ยีน CYP27A1 อยู่บนโครโมโซม 2q35 และประกอบด้วย 9 เอ็กซอน ทรานสคริปต์ที่ใหญ่ที่สุดมีความยาวประมาณ 1895 คู่เบส และเข้ารหัสเอนไซม์สเตอรอล 27-ไฮดรอกซีเลสที่มีกรดอะมิโน 531 ตัว⁴⁾ เอนไซม์ที่เจริญเต็มที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 498 ตัว และมีสัญญาณนำส่งไมโตคอนเดรียยาว 33 กรดอะมิโน⁴⁾

สเตอรอล 27-ไฮดรอกซีเลสอยู่ในตระกูลไซโตโครม P450 ของไมโตคอนเดรีย และเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของสายข้างของสารตัวกลางสเตอรอล บริเวณจับกับอะดรีโนดอกซิน (กรดอะมิโนตกค้าง 351-365) และบริเวณจับกับฮีม (กรดอะมิโนตกค้าง 435-464) ได้รับการอนุรักษ์ไว้สูง⁴⁾ นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับไฮดรอกซิเลชันของวิตามินดี3 ที่ตำแหน่ง C-1 และ C-25⁴⁾

กลไกความผิดปกติของเมแทบอลิซึม

โดยปกติ คอเลสเตอรอลจะถูกเปลี่ยนเป็น CDCA โดยเอนไซม์สเตอรอล 27-ไฮดรอกซีเลส และขับออกเป็นกรดน้ำดี การขาดเอนไซม์ทำให้เกิด:

การผลิต CDCA ลดลง: การควบคุมแบบย้อนกลับเชิงลบของ CDCA ต่อคอเลสเตอรอล 7α-ไฮดรอกซีเลสหายไป ทำให้วิถีทางเลือกเพิ่มขึ้น
การผลิตโคเลสตานอลและแอลกอฮอล์น้ำดีมากเกินไป: สะสมเป็นผลพลอยได้จากวิถีทางเลือก
การสะสมในเนื้อเยื่อ: โคเลสตานอลสะสมแบบเลือกสรรในสมอง เส้นประสาทส่วนปลาย เลนส์ เอ็น และกระดูก

กลไกความผิดปกติทางระบบประสาท

การสะสมของคอเลสทานอลในสมองเชื่อว่ากระตุ้นวิถีอะพอพโทซิสและทำให้เซลล์ประสาทตาย⁶⁾ การเปลี่ยนแปลงสัญญาณของนิวเคลียสเดนเทตใน MRI สะท้อนถึงการทำลายไมอีลินและการเสื่อมของแอกซอนที่เกิดตามมาจากการสะสมไขมัน⁵⁾.

สัญญาณ T2/FLAIR/SWI ต่ำในนิวเคลียสเดนเทตปรากฏขึ้นตามเวลาและสะท้อนถึงการทำลายไมอีลิน การสะสมฮีโมซิเดริน การกลายเป็นปูนขนาดเล็ก เนื้อตาย และการเปลี่ยนแปลงแบบถุงน้ำ⁵⁾ การเปลี่ยนแปลงนี้อาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการดำเนินโรคที่ทำนายการแย่ลงทางคลินิกและ MRI แม้จะได้รับการรักษาด้วย CDCA⁵⁾.

กลไกระดับโมเลกุลของการกลายพันธุ์แบบ splicing

Rashvand และคณะ (2021) รายงานการกลายพันธุ์แบบ splicing c.1184+1G>A ที่พบในครอบครัวชาวอิหร่าน ซึ่งสร้างทรานสคริปต์ที่ผิดปกติสามชนิด⁴⁾ โปรตีนที่ผิดปกติทั้งหมดขาดโดเมนจับเฟอร์รีดอกซินและ/หรือโดเมนจับฮีม และไม่สามารถตรวจพบกิจกรรมของเอนไซม์ได้.

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

การตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด

กำลังมีการพัฒนาวิธีการตรวจคัดกรอง CTX โดยใช้เลือดแห้งบนกระดาษกรอง (DBS) ของทารกแรกเกิด มีรายงานวิธีการตรวจวัดสารตั้งต้นของกรดน้ำดีคีโตสเตอรอลที่สะสมด้วยความไวสูง โดยความเข้มข้น DBS ในผู้ป่วย CTX (120–214 ng/mL) สูงกว่าเด็กที่ไม่ได้รับผลกระทบ (16.4±6.0 ng/mL) ประมาณ 10 เท่า

การตรวจคัดกรองเชิงรุกสำหรับต้อกระจกในเด็กและเยาวชน

ในการศึกษาแบบไปข้างหน้าโดย Fernandez-Eulate และคณะ (2022) ผู้ป่วยต้อกระจกสองตาตั้งแต่อายุน้อย 30 ราย พบว่า 1 ราย (3.3%) ได้รับการวินิจฉัยเป็น CTX จากการตรวจคัดกรองคอเลสตานอล ²⁾ ผู้ป่วยรายนี้ไม่มีอาการอื่นของ CTX แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของการวินิจฉัยตั้งแต่ระยะเริ่มต้นจากต้อกระจกเพียงอย่างเดียว ในกลุ่มต้อกระจก พบว่ามีระดับคอเลสตานอลเพิ่มขึ้นปานกลางอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (17.2% เทียบกับ 4.2%; p=0.014)

การปรับปรุงการตรวจแผงยีน

มีรายงานกรณีที่การวินิจฉัยล่าช้าเนื่องจากแผงยีนครั้งแรกไม่รวม CYP27A1 ¹⁾ เมื่อสงสัยว่ามีภาวะอัมพาตขาเกร็งหรือโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ลุกลาม แนะนำให้ใช้แผงยีนที่ครอบคลุมซึ่งรวม CYP27A1 หรือทำการวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมด

8. เอกสารอ้างอิง

O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.