الورم الأصفر الدماغي الوتريني (CTX) هو مرض تراكم دهني وراثي متنحي ناتج عن طفرة في جين CYP27A1 تؤدي إلى نقص إنزيم ستيرول 27-هيدروكسيلاز. تم الإبلاغ عنه لأول مرة بواسطة فان بوجيرت وآخرين في عام 1937.
يؤدي ضعف تخليق الأحماض الصفراوية إلى تراكم الكوليستانول والكحوليات الصفراوية في الدماغ والأعصاب الطرفية والعدسة والأوتار والعظام، مما يسبب أعراضًا جهازية متنوعة.
يقدر معدل الانتشار في الولايات المتحدة بـ 3-5 أشخاص لكل 100,000 نسمة. تم الإبلاغ عن حوالي 400-425 حالة في جميع أنحاء العالم، ولكن من المحتمل أن يكون التشخيص ناقصًا. بين اليهود المغاربة، يبلغ المعدل 1 من كل 108 أشخاص، وهو مرتفع. وهو أكثر شيوعًا قليلاً عند الإناث.
هناك حوالي 259 طفرة معروفة في جين CYP27A1، منها 85 تعتبر ممرضة أو محتملة الإمراض 4). أكثر أنواع الطفرات شيوعًا هي طفرات مواقع الوصل (29%)، وتتركز الطفرات في الإكسون 4 4).
في سلسلة حالات كبيرة (49 حالة)، وُجد أن إعتام عدسة العين بنسبة 92%، وعلامات السبيل الهرمي بنسبة 92%، وعلامات المخيخ والاعتلال العصبي المحيطي بنسبة 82%، والورم الأصفر الوترى بنسبة 78%، والضعف الإدراكي بنسبة 78%. كان متوسط العمر عند التشخيص 35.5 سنة، مع تأخير يزيد عن 16 سنة من ظهور الأعراض إلى التشخيص.
استعرض ما وزملاؤه (2021) 25 حالة تم الإبلاغ عنها بين 2016 و2019، ووجدوا أعراضًا عصبية بنسبة 92%، وإعتام عدسة العين بنسبة 60%، والورم الأصفر الوترى بنسبة 68%، والإسهال المزمن بنسبة 20% 5). كان متوسط العمر 36.6 سنة.
تتنوع أعراض المرض في وقت ظهورها وشدتها، حيث يمكن الخلط بين الإسهال في مرحلة الطفولة وإعتام عدسة العين عند الشباب مع أمراض أخرى. غالبًا ما يتم تجاهل الحالة حتى ظهور الأعراض العصبية، وقد لا يتضمن اختبار الجينات الأولي جين CYP27A1 1). يؤدي تأخر التشخيص إلى تلف عصبي لا رجعة فيه، لذلك من المهم مراعاة هذا المرض عند وجود إعتام عدسة العين عند الشباب أو إسهال غير مفسر.
تختلف الصورة السريرية لـ CTX حسب وقت ظهور الأعراض.
تنقسم النتائج السريرية الرئيسية لمرض CTX إلى نتائج عينية، وورم أصفر في الأوتار، ونتائج عصبية.
النتائج العينية
إعتام عدسة العين عند الشباب: أكثر النتائج شيوعًا (92%). يُعتبر إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفي المصحوب ببقع قشرية شبيهة بالرقائق مميزًا لمرض CTX2).
الورم الأصفر في الجفن: ترسب الكوليسترول في منطقة الجفن.
ضمور العصب البصري: قد يصاحبه عجز حدقي وارد أو عتمة مركزية.
الورم الأصفر الوترى
الورم الأصفر في وتر أخيل: الموقع الأكثر شيوعًا. يظهر عادةً في أواخر سن المراهقة إلى العشرينات.
مواقع أخرى: يحدث أيضًا في أوتار الباسطة للمرفق والأصابع، ووتر الرضفة، وأوتار الرقبة.
عند عدم الجس: قد لا يكون الورم الأصفر محسوسًا، ويتم اكتشافه لأول مرة بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي 3).
العلامات العصبية
علامات السبيل الهرمي: شلل سفلي تشنجي، فرط المنعكسات الوترية، علامة بابينسكي إيجابية.
علامات المخيخ: ترنح، عسر الكلام، رأرأة.
الاضطرابات المعرفية والخرف: تبدأ من العشرينات وتتطور، حيث يصاب أكثر من نصف المرضى بالخرف.
قد تختلف الأنماط الظاهرية بين الأشقاء الذين لديهم نفس الطفرة في جين CYP27A1. في أحد التقارير، وُجد أن أحد الأخوين اللذين يحملان نفس الطفرة المتماثلة لديه تكلس في النوى القاعدية وضمور في المخيخ، بينما كان التصوير بالرنين المغناطيسي للآخر طبيعيًا 6). كما أشار تقرير عن عائلة إيرانية إلى اختلافات في القدم المقوسة والصرع وموقع الأورام الصفراء بين ثلاثة أشقاء لديهم نفس الطفرة 4).
من المظاهر السريرية النادرة وجود آفات رئوية.
Zaizen وآخرون (2021) لاحظوا وجود عقيدات دقيقة منتشرة في التصوير المقطعي للصدر لمريض CTX يبلغ من العمر 55 عامًا، وأكدوا وجود بلاعم رغوية وشقوق بلورية دهنية في خزعة الرئة عبر القصبات 7). بعد عامين من العلاج بحمض الكينوديوكسيكوليك، انخفض الكوليستانول في المصل من 28 ميكروغرام/مل إلى 5.9 ميكروغرام/مل، وتقلصت الآفات الرئوية أيضًا.
يتميز إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفي المصحوب بعتامات قشرية تشبه البقع (cortical fleck-like opacities) في مرض CTX 2). عادة ما يكون ثنائي الجانب ويظهر بين سن 4 و18 عامًا. نظرًا لأن إعتام عدسة العين هو أول أعراض CTX في 75% من المرضى، يجب مراعاة احتمالية CTX عند رؤية إعتام عدسة العين ثنائي الجانب في سن مبكرة.
CTX هو مرض وراثي جسمي متنحي ناتج عن طفرات في جين CYP27A1 (الكروموسوم 2q35).
يشفر CYP27A1 إنزيم ستيرول 27-هيدروكسيلاز الميتوكوندري، المسؤول عن تحويل الكوليسترول إلى حمض كينوديوكسيكوليك (CDCA). يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى الاضطرابات الأيضية التالية.
يترسب الكوليستانول بشكل خاص في الدماغ والأعصاب الطرفية والعدسة والأوتار والعظام، مما يسبب تلف الأعضاء.
تم الإبلاغ عن أكثر من 50 طفرة ممرضة، وتشكل الطفرات المغلوطة حوالي 45% منها6). تظهر الطفرات متماثلة الزيجوت بشكل متكرر في العائلات التي بها زواج أقارب4). حتى مع نفس الطفرة، يمكن أن يختلف النمط الظاهري بشكل كبير، والارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري ضعيف4).
يتطلب تشخيص CTX نهجًا شاملاً يجمع بين الشك السريري والفحوصات الكيميائية الحيوية والتصوير والتحليل الجيني 1).
إذا كان هناك مزيج من الإسهال المزمن الذي يبدأ في مرحلة الرضاعة، وإعتام عدسة العين الثنائي في سن مبكرة، والأورام الصفراء الوترية، والأعراض العصبية النفسية التقدمية، فيجب الاشتباه في الإصابة بمتلازمة CTX. يُقترح جدول “مؤشر الاشتباه” كأداة تشخيصية مساعدة، وإذا كانت النتيجة 100 أو أكثر، فيجب المتابعة بقياس الكوليستانول في الدم.
| عنصر الفحص | السمة |
|---|---|
| كوليستانول البلازما | مرتفع بمقدار 5-10 أضعاف المعدل الطبيعي |
| كوليسترول البلازما | طبيعي إلى منخفض |
| الكحول الصفراوي في البول | مرتفع بشكل ملحوظ |
الكوليستانول في البلازما هو العلامة الحيوية الأكثر سهولة في الاستخدام 2). إذا لوحظ وجود ورم أصفر في الأوتار لدى مريض بمستوى كوليسترول طبيعي، فيجب الاشتباه بقوة في CTX.
التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ مهم في التقييم التشخيصي لمرض CTX.
وُجدت تشوهات في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ في 84% (21/25) من الحالات المبلغ عنها، لكن التصوير الطبيعي لا يستبعد CTX 5).
أبلغ O’Keefe وزملاؤه (2025) عن حالة امرأة تبلغ من العمر 53 عامًا، كان يُشتبه في إصابتها بالشلل التشنجي الوراثي بناءً على مسار دام 25 عامًا من الشلل التشنجي، حيث تم اكتشاف ورم أصفر في وتر أخيل بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي، وبعد الفحوصات الكيميائية الحيوية والوراثية، تم تشخيصها بمرض CTX 1). لم يتم تضمين CYP27A1 في لوحة الجينات الأولى، مما ساهم في تأخير التشخيص.
يعد تحليل تسلسل جين CYP27A1 المعيار الذهبي. إذا تم اكتشاف متغير غير مؤكد الأهمية (VUS)، يتم تحديد الإمراضية بناءً على دمج النتائج السريرية والكيميائية الحيوية والتصويرية وفقًا لإرشادات ACMG 1).
أجرى Fernandez-Eulate وزملاؤه (2022) فحصًا استباقيًا للكوليستانول على 30 مريضًا يعانون من إعتام عدسة العلة الثنائي غير المبرر عند الشباب 2). أظهرت حالة واحدة (3.3%) ارتفاعًا ملحوظًا في الكوليستانول (68 ميكرومول/لتر، المعيار <10) وتم تشخيصها بشكل قاطع بـ CTX. كانت المريضة امرأة تبلغ من العمر 19 عامًا، وكان شكل إعتام عدسة العلة لديها هو إعتام عدسة العلة الخلفي المحفظي مع عتامات تشبه البقع القشرية.
العلاج القياسي لـ CTX هو تناول حمض الكينوديوكسيكوليك (CDCA) عن طريق الفم.
تأثير حمض الكينوديوكسيكوليك يعتمد بشدة على العمر عند بدء العلاج.
أظهرت مراجعة Ma وآخرون (2021) أن المرضى الذين بدأوا العلاج بعد سن 25 عامًا لديهم تشخيص أسوأ مقارنة بمجموعة العلاج المبكر، وأن تحسين الضرر العصبي المتقدم صعب 5).
أفاد O’Keefe وزملاؤه (2025) عن حالة تم تشخيصها في سن 53 عامًا وبدأت بتناول 750 ملغ/يوم من CDCA، حيث تحقق الاستقرار السريري والتحسن الكيميائي الحيوي (انخفاض الكوليستانول في الدم وتطبيع كحوليات الصفراء في البول) على مدى 3 سنوات، لكن لم يحدث تحسن في الاضطرابات العصبية الموجودة مسبقًا1).
يُؤخذ في الاعتبار إجراء جراحة للأورام الصفراء الوترية الكبيرة التي لا تتقلص بالعلاج الدوائي.
قام Qi وآخرون (2023) باستئصال ورم أصفر في وتر العرقوب الثنائي (16 سم لكل منهما) وإعادة البناء باستخدام الرباط الحرقفي الظنبوبي المعزول بالأوعية الدموية 8). بعد 9 سنوات من الجراحة، تم تحقيق نتيجة وظيفية جيدة مع درجة AOFAS 100/100.
أجرى Nakazawa وآخرون (2021) استئصالًا بالمنظار لورم أصفر في وتر المرفق لمريض CTX يبلغ من العمر 44 عامًا 9). بعد عامين من الجراحة، لم يحدث انتكاس ولم يكن هناك اضطراب حسي في موقع الجرح.
يوصى بالبدء في العلاج في أقرب وقت ممكن. أظهر المرضى الذين بدأوا العلاج بعد سن 25 أن تشخيصهم أسوأ مقارنة بمجموعة العلاج المبكر5). إذا بدأ CDCA في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض، يمكن منع حدوث مضاعفات المرض، وأهمية التشخيص والعلاج في مرحلة إعتام عدسة العين الشبابي كبيرة جدًا.
يقع جين CYP27A1 على الكروموسوم 2q35 ويتكون من 9 إكسونات. يبلغ طول أكبر ناتج نسخي حوالي 1895 زوجًا قاعديًا، ويشفر إنزيم ستيرول 27-هيدروكسيلاز المكون من 531 حمضًا أمينيًا4). يتكون الإنزيم الناضج من 498 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على تسلسل إشارة ميتوكوندريا مكون من 33 حمضًا أمينيًا4).
ينتمي إنزيم ستيرول 27-هيدروكسيلاز إلى عائلة السيتوكروم P450 الميتوكوندرية، ويحفز أكسدة السلسلة الجانبية للوسطاء الستيروليين. مواقع ارتباط الأدرينودوكسين (الأحماض الأمينية 351-365) وموقع ارتباط الهيم (الأحماض الأمينية 435-464) محفوظة بدرجة عالية4). كما يشارك في هيدروكسيل فيتامين D3 في الموضعين C-1 وC-254).
في الحالة الطبيعية، يتم تحويل الكوليسترول إلى حمض كينوديوكسيكوليك (CDCA) بواسطة إنزيم ستيرول 27-هيدروكسيلاز ويُفرز كحمض صفراوي. يؤدي نقص الإنزيم إلى ما يلي:
يُعتقد أن تراكم الكوليستانول في الدماغ ينشط مسار موت الخلايا المبرمج ويؤدي إلى موت الخلايا العصبية6). تعكس تغيرات إشارة النواة المسننة في التصوير بالرنين المغناطيسي إزالة الميالين وتنكس المحاور العصبية الثانوي لترسب الدهون5).
تظهر إشارة T2/FLAIR/SWI المنخفضة في النواة المسننة بمرور الوقت وتعكس إزالة الميالين وترسب الهيموسيديرين والتكلسات الدقيقة والنخر والتغيرات الكيسية5). يمكن أن يكون هذا التغير علامة حيوية لتطور المرض تتنبأ بالتدهور السريري والتصويري بالرنين المغناطيسي على الرغم من العلاج بحمض الكينوديوكسيكوليك5).
أبلغ راشفاند وآخرون (2021) عن طفرة التوصيل c.1184+1G>A التي تم تحديدها في عائلة إيرانية، حيث يتم إنتاج ثلاثة نواتج نسخ غير طبيعية4). تفتقر جميع البروتينات غير الطبيعية إلى مجال ربط الفيريدوكسين و/أو مجال ربط الهيم، ولا يمكن اكتشاف النشاط الإنزيمي.
يجري تطوير طريقة فحص CTX باستخدام عينات الدم الجاف على ورق الترشيح (DBS) لحديثي الولادة. تم الإبلاغ عن طريقة حساسة للكشف عن سلائف حمض الكيتوستيرول الصفراوية المتراكمة، حيث كان تركيز DBS لدى مرضى CTX (120-214 نانوغرام/مل) أعلى بحوالي 10 مرات من الأطفال غير المصابين (16.4±6.0 نانوغرام/مل).
في دراسة الأتراب المستقبلية التي أجراها Fernandez-Eulate وآخرون (2022)، تم تشخيص حالة واحدة من أصل 30 مريضًا (3.3%) يعانون من إعتام عدسة العين الثنائي في سن مبكرة بمرض CTX من خلال فحص الكوليستانول 2). لم يُظهر هذا المريض أي أعراض أخرى لـ CTX، مما يدل على فائدة التشخيص المبكر بناءً على إعتام عدسة العين فقط. في مجموعة إعتام عدسة العين، كان ارتفاع الكوليستانول المعتدل أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ مقارنة بالمجموعة الضابطة (17.2% مقابل 4.2%؛ p=0.014).
تم الإبلاغ عن حالة تأخر فيها التشخيص لأن اختبار لوحة الجينات الأولي لم يتضمن CYP27A1 1). عند الاشتباه في الشلل التشنجي أو الأمراض العصبية التنكسية التقدمية، يُوصى باستخدام لوحة جينية شاملة تتضمن CYP27A1، أو إجراء تحليل الإكسوم الكامل.
