眼科检查所见
脑腱黄瘤病（CTX）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 脑腱黄瘤病（CTX）概述
Section titled “1. 脑腱黄瘤病（CTX）概述”脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis; CTX）是一种常染色体隐性遗传的脂质沉积病，由CYP27A1基因突变导致固醇27-羟化酶缺乏引起。1937年由Van Bogaert等人首次报道。
由于胆汁酸合成障碍，胆甾烷醇和胆汁醇在脑、周围神经、晶状体、肌腱、骨骼等部位沉积，引起多种全身症状。
美国患病率估计为每10万人3-5例。全球共报告约400-425例，但很可能存在漏诊。在摩洛哥犹太人中，患病率高达每108人1例。女性略多见。
CYP27A1基因已知约有259种突变，其中85种被认为是致病性或可能致病性4)。突变类型中剪接位点突变最多，占29%，且突变集中在第4外显子4)。
大型病例系列研究（49例）显示，白内障占92%，锥体束征占92%，小脑征/周围神经病变占82%，腱黄瘤占78%，认知障碍占78%。诊断时平均年龄为35.5岁，从症状出现到诊断延迟约16年以上。
Ma等人（2021）回顾了2016-2019年报告的25例病例，发现神经症状占92%，白内障占60%，腱黄瘤占68%，慢性腹泻占20%5)。平均年龄为36.6岁。
Q
为什么CTX容易延迟诊断？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”CTX的临床表现因发病时期而异。
- 慢性腹泻：常为首发全身症状，可能始于婴儿期。由于不伴有吸收不良或生长障碍，容易被忽视。
- 视力下降：由幼年性白内障引起。通常在4至18岁发病。
- 步行障碍：随着锥体束征和小脑征的进展，在20岁以后显现。
- 认知功能下降：可能从幼年时期就表现为学习障碍和记忆力下降。
- 精神症状：也有行为改变、幻觉、抑郁、攻击性等报道。
CTX的主要临床所见可分为眼科所见、腱黄瘤和神经学所见。
腱黄色瘤
跟腱黄色瘤：最常发生的部位。通常在十几岁到二十几岁出现。
其他部位：肘部、手指伸肌腱、髌腱、颈部肌腱也可发生。
不可触及的情况：有时黄色瘤无法触及，仅在MRI检查时首次发现3)。
神经系统表现
即使携带相同的CYP27A1突变，同胞间的表型也可能不同。有报道称，具有相同纯合突变的兄弟中，一人出现齿状核钙化和小脑萎缩，而另一人的MRI表现正常6)。伊朗的一个家系报告也显示，携带相同突变的三个同胞在弓形足、癫痫和黄色瘤部位上存在差异4)。
罕见的临床表现包括肺部病变。
Zaizen等人（2021）报告一名55岁的CTX患者胸部CT显示弥漫性微小结节影，经支气管肺活检发现泡沫状巨噬细胞和脂质结晶裂隙7)。CDCA治疗2年后，血清胆甾烷醇从28 μg/mL降至5.9 μg/mL，肺部病变也缩小。
Q
CTX的白内障有哪些特征？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”CTX是由CYP27A1基因（染色体2q35）突变引起的常染色体隐性遗传疾病。
CYP27A1编码线粒体甾醇27-羟化酶，负责将胆固醇转化为鹅去氧胆酸（CDCA）。该酶的缺乏会导致以下代谢异常：
- CDCA合成减少：CDCA是胆固醇7α-羟化酶的抑制因子，其减少会激活替代途径。
- 胆甾烷醇蓄积：作为异常胆汁酸合成的副产物，在血液和组织中蓄积。
- 胆汁醇增加：通过胆汁、尿液和粪便排出。
胆甾烷醇尤其沉积于脑、周围神经、晶状体、肌腱和骨骼，导致器官损伤。
已报道50多种致病性变异，其中错义变异约占45%6)。近亲婚配家系中常见纯合变异4)。即使同一变异，表型也可能差异很大，基因型与表型的相关性较差4)。
Q
家中有CTX患者该怎么办？
A
CTX为常染色体隐性遗传，若父母均为携带者，同胞的发病概率为25%。若家中有CTX确诊患者，即使无症状，也应在遗传咨询师指导下考虑进行CYP27A1基因检测或血浆胆甾烷醇测定。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CTX的诊断需要结合临床怀疑、生化检查、影像学检查和基因分析的综合方法1)。
如果婴儿期出现慢性腹泻、青少年期双眼白内障、腱黄瘤和进行性神经精神症状的组合，应怀疑CTX。建议使用“怀疑指数（suspicion index）”表作为诊断辅助，评分100以上应进行血清胆甾烷醇测定。
| 检查项目 | 特征 |
|---|---|
| 血浆胆甾烷醇 | 升高至正常的5～10倍 |
| 血浆胆固醇 | 正常~低值 |
| 尿中胆汁醇 | 显著升高 |
血浆胆甾烷醇是最易获得的生物标志物2)。对于胆固醇水平正常的患者，若发现腱黄瘤，应高度怀疑CTX。
脑MRI在CTX的诊断评估中至关重要。
- 齿状核信号异常：T2加权像/FLAIR像上的对称性异常信号是最常见的表现5)。
- 大脑和小脑白质的异常信号：在脑室周围白质、内囊后肢、大脑脚、脑桥前部可见5)。
- 小脑萎缩：在进展期病例中可见。
- SWI上的齿状核低信号：反映微小钙化，可能成为疾病进展的标志物5)。
脑部MRI异常见于84%的报告病例（21/25例），但即使MRI正常也不能排除CTX5)。
O’Keefe等人（2025）报告了一例53岁女性患者，该患者有25年痉挛性截瘫病史，推测为遗传性痉挛性截瘫，通过跟腱MRI发现黄色瘤，并经生化和遗传学检查确诊为CTX1)。最初的基因检测未包含CYP27A1，导致诊断延迟。
CYP27A1基因的序列分析是金标准。如果检测到意义不明的变异（VUS），则根据ACMG指南，结合临床、生化和影像学表现判断其致病性1)。
从青少年白内障进行筛查
Section titled “从青少年白内障进行筛查”Fernandez-Eulate等人（2022）对30例原因不明的双眼青年性白内障患者进行了前瞻性胆甾烷醇筛查2)。其中1例（3.3%）显示胆甾烷醇显著升高（68μmol/L，正常值<10），确诊为CTX。该患者为19岁女性，表现为后囊下白内障伴有皮质斑点状混浊。
- 家族性高胆固醇血症：可见腱黄瘤，但总胆固醇和LDL胆固醇升高。CTX中正常或偏低。
- 谷固醇血症：表现为腱黄瘤和动脉硬化，但无神经症状、腹泻或白内障。
- 强直性肌营养不良1型：伴有青年性白内障，但呈“圣诞树”样白内障形态，与CTX的斑点状混浊不同2)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”CTX的标准治疗是口服鹅去氧胆酸（CDCA）。
- CDCA：成人750mg/日，儿童10〜20mg/kg/日6)。通过补充胆汁酸抑制胆甾烷醇的产生。
- 他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）：与CDCA联合辅助使用。需注意肌肉损伤。
- 胆酸：部分病例报告显示可降低胆甾烷醇并改善神经症状。
CDCA的效果强烈依赖于开始治疗的年龄。
Ma等人（2021）的综述显示，25岁以后开始治疗的患者预后较早期治疗组差，且难以改善已进展的神经损伤5)。
O’Keefe等人（2025）报告了一例53岁确诊并开始CDCA 750mg/日治疗的病例，3年内临床稳定且生化指标改善（血清胆甾烷醇降低、尿胆汁醇正常化），但未能改善已有的神经损伤1)。
- 白内障手术：针对视功能损害施行。
- 癫痫、痉挛、帕金森综合征的药物治疗。
- 骨质疏松症的治疗。
腱黄瘤的外科治疗
Section titled “腱黄瘤的外科治疗”对于药物治疗无法缩小的巨大腱黄瘤，可考虑手术。
Qi等人（2023）切除双侧跟腱黄瘤（各16cm），并用带血管蒂的髂胫束进行重建8)。术后9年AOFAS评分为100/100，功能预后良好。
Nakazawa等人（2021）对一名44岁CTX患者的肘部腱黄瘤进行了内镜切除9)。术后2年无复发，也无创口感觉障碍。
Q
CDCA应何时开始？
A
建议尽早开始治疗。25岁以后开始治疗的患者预后较早期治疗组差5)。在发病前阶段开始CDCA治疗可预防疾病并发症的发生，因此在青少年白内障阶段进行诊断和治疗具有重要意义。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”CYP27A1基因位于染色体2q35，由9个外显子组成。最大的转录本长约1895bp，编码531个氨基酸的甾醇27-羟化酶4)。成熟酶由498个氨基酸组成，包含33个氨基酸的线粒体信号序列4)。
甾醇27-羟化酶属于线粒体细胞色素P450家族，催化甾醇中间体的侧链氧化。肾上腺氧还蛋白结合位点（残基351-365）和血红素结合位点（残基435-464）高度保守4)。此外，它还参与维生素D3的C-1和C-25位羟基化4)。
代谢异常的机制
Section titled “代谢异常的机制”正常情况下，胆固醇通过甾醇27-羟化酶转化为鹅去氧胆酸（CDCA）并作为胆汁酸排泄。酶缺乏导致以下情况。
- CDCA生成减少：CDCA对胆固醇7α-羟化酶的负反馈丧失，替代途径增强。
- 胆甾烷醇和胆汁醇过量生成：作为替代途径的副产物积累。
- 组织沉积：胆甾烷醇选择性蓄积于脑、周围神经、晶状体、肌腱和骨骼。
神经损伤的机制
Section titled “神经损伤的机制”脑内胆甾烷醇蓄积被认为激活凋亡途径，导致神经细胞死亡6)。MRI上的齿状核信号变化反映了继发于脂质沉积的脱髓鞘和轴索变性5)。
齿状核的T2/FLAIR/SWI低信号随时间出现，反映脱髓鞘、含铁血黄素沉积、微钙化、坏死和囊性变5)。该变化可能成为预测疾病进展的生物标志物，即使接受CDCA治疗，临床和MRI仍可能恶化5)。
剪接突变的分子机制
Section titled “剪接突变的分子机制”Rashvand等人（2021）报告了在伊朗家系中鉴定的c.1184+1G>A剪接突变会产生三种异常转录本4)。所有异常蛋白均缺失铁氧还蛋白结合域和/或血红素结合域，酶活性无法检测。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”利用新生儿干血斑（DBS）进行CTX筛查的方法正在开发中。已有报告提出高灵敏度检测蓄积的酮固醇胆汁酸前体的方法，CTX患者的DBS浓度（120–214 ng/mL）约为非患病儿童（16.4±6.0 ng/mL）的10倍。
从青年性白内障进行前瞻性筛查
Section titled “从青年性白内障进行前瞻性筛查”Fernandez-Eulate等人（2022）的前瞻性队列研究中，30例青年性双眼白内障患者中有1例（3.3%）通过胆甾烷醇筛查被诊断为CTX2)。该患者未表现出其他CTX症状，仅凭白内障即实现早期诊断，显示了其有用性。白内障队列中，中度胆甾烷醇升高的比例显著高于对照组（17.2% vs. 4.2%; p=0.014）。
基因面板检测的改进
Section titled “基因面板检测的改进”有报告称，初次基因面板未包含CYP27A1导致诊断延迟的病例1)。若怀疑痉挛性截瘫或进行性神经退行性疾病，建议使用包含CYP27A1的全面基因面板，或进行全外显子组测序。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
- Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
- Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
- Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
- Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
- Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
- Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
- Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
- Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.