Vici综合征

一目了然的要点

1. 什么是Vici综合征？

Vici综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传多器官疾病，由第18号染色体长臂（18q）上的EPG5基因功能丧失性突变引起。其五大特征为先天性胼胝体缺失、双侧白内障、皮肤和毛发色素减退、心肌病和免疫缺陷。

该病于1988年由Carlo Vici首次报道。报道的兄弟病例患有严重的精神运动发育迟滞和反复肺部感染，分别在2岁和3岁时死于支气管肺炎。随后，1999年Del Campo等人又报道了4例，包括来自未患病父母的男女同胞，证实了常染色体隐性遗传。2002年至2017年间又报道了26例，迄今为止报道的总病例数不足100例[1,2]。

虽然该病非常罕见，但眼科医生在遇到伴有多种器官异常的双侧白内障时，应将其作为鉴别诊断之一。

Q Vici综合征有多罕见？

全球报道的病例数不足100例，极为罕见。自1988年首次报道以来，约30年间仅报道了约30例。这是一种罕见的遗传性多器官疾病，在眼科领域可能首先表现为双侧白内障。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

多在出生后1年内发病。由双侧白内障引起的视力障碍是主要眼科主诉。

视力障碍：由双侧白内障引起。若混浊遮挡视轴，不早期干预则弱视会进展。
眼球震颤：继发于视力障碍或中枢神经系统异常。
肌张力低下：全身性低肌张力。导致哺乳困难和生长障碍。

临床所见

眼科所见

双侧白内障：75%的患者出现。是经典诊断特征之一[1,4]。

视神经发育不全/萎缩：可能出现视神经发育不全（optic nerve hypoplasia）或视神经萎缩（optic atrophy）[4]。

视网膜色素减退：眼底检查可见[4]。

中心凹发育不全：OCT显示典型的白化病样中心凹凹陷减少或发育不全[4]。

视路误投射：部分病例在VEP检查中发现视路误投射[4]。

全身表现

脑异常：胼胝体缺如、脑桥发育不良、髓鞘形成延迟。

神经发育异常：重度发育迟缓、小头畸形。

心肌病：心功能不全。超声心动图可确认。

色素减退：皮肤和毛发色素减退（白化病样）。

免疫缺陷：导致反复感染。也可出现骨骼肌肌病。

眼底检查可能发现视网膜色素沉着减少和视神经萎缩。光学相干断层扫描（OCT）显示中心凹发育不全和中心凹凹陷减少，与典型白化病患者相似。

3. 病因与风险因素

Vici综合征由EPG5基因的功能丧失性突变引起[3]。

EPG5基因位于第18号染色体长臂（18q），参与自噬通路。自噬是体内废物处理机制的多步骤通路，在神经和肌肉组织中尤其活跃[2,3]。

由于常染色体隐性遗传，患病儿童的父母通常为携带者且无症状。近亲结婚的父母生育患病子女的风险增加。

4. 诊断与检查方法

诊断的基本思路

Vici综合征的确诊需要临床提示特征加上基因检测确认EPG5突变。八大主要特征包括“胼胝体缺如、白内障、色素减退、心肌病、免疫缺陷、发育迟缓、小头畸形和生长障碍”[1,2,5]。

检查项目

初始筛查检查：

免疫功能、肾功能、甲状腺功能、肝功能检查：评估多器官受累。
胸部X线检查：评估胸腺发育不良。
超声心动图：确认结构缺陷和心肌病。
眼科评估：裂隙灯显微镜下白内障评估、眼底检查（视网膜色素沉着减少、视神经萎缩）。
脑部MRI：确认胼胝体缺失（最重要）。
基因检测：确认EPG5基因突变。
脑电图（EEG）/多导睡眠图：临床适应时进行。

应排除的疾病

在考虑Vici综合征之前，需排除以下更常见的疾病。

线粒体病
糖原贮积症
溶酶体贮积症

鉴别诊断

疾病	相似点
马里内斯科-舍格伦综合征	先天性白内障、小脑性共济失调、智力发育迟缓
切迪亚克-东综合征	色素减退、免疫缺陷
格里塞利综合征	色素减退、免疫缺陷
迪乔治综合征	免疫缺陷、心脏畸形

Q 诊断Vici综合征最重要的检查是什么？

脑MRI确认胼胝体缺失和基因检测鉴定EPG5基因突变最为重要。眼科评估确认白内障、视神经异常和视网膜色素沉着减少，以及超声心动图评估心肌病，为临床诊断提供依据。

5. 标准治疗方法

以支持治疗为主

Vici综合征目前尚无根治性治疗方法。医疗护理主要为支持性治疗，包括处理多器官的特定症状[1,5]。

免疫缺陷的处理：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。使用抗生素预防感染。
心肌病的管理：与心脏专科医生协作。
神经发育支持：包括物理治疗、作业治疗和言语治疗在内的康复训练。
癫痫发作的管理：使用适当的抗癫痫药物。

白内障手术的决策

白内障可以通过手术修复，但需要仔细考虑全身状况的严重程度和预期的预后。对于患有严重中枢神经系统疾病或VEP反应不良的病例，视觉功能改善无望，因此可能不适合手术。

对于先天性白内障，如果视觉功能下降进展且手术预计能可靠改善视觉功能，则应积极进行手术。无法获得家庭配合进行术后弱视训练的病例需要谨慎判断。

随访观察

通过以下定期监测来跟踪疾病进展：

脑电图（EEG）
胸部X线
超声心动图
裂隙灯显微镜眼科评估
免疫、甲状腺、肝、肾功能的临床检查

6. 病理生理学与详细发病机制

EPG5蛋白与自噬

EPG5蛋白负责将含有受损或不需要的细胞产物的自噬体运输并融合到消化它们的溶酶体中[3]。

当EPG5突变导致自噬通路功能失调时，自噬体无法与溶酶体融合并在细胞内积累。这被认为会引起细胞功能障碍，但究竟是自噬体积累所致还是其他未知的下游效应所致尚未完全阐明[2,3]。

对各器官的影响

自噬通路在神经组织和肌肉组织中特别活跃。这解释了Vici综合征中骨骼肌、心肌和脑的部分症状。

EPG5蛋白在免疫系统中也发挥作用，这被认为是增加对病毒和细菌感染易感性的机制。

白内障的发病机制

自噬在维持晶状体透明度方面也起着重要作用。晶状体纤维细胞在成熟过程中利用自噬去除细胞器。EPG5突变导致的自噬障碍损害了晶状体透明度维持机制，从而引起双侧白内障。

先天性白内障的病因除了遗传性（常染色体显性、隐性、伴性隐性）外，还包括宫内感染、代谢异常（半乳糖血症、低钙血症、同型半胱氨酸尿症等）、染色体异常（唐氏综合征等）、全身疾病或综合征（骨病、中枢神经系统疾病、肌肉疾病等）。Vici综合征被归类为“伴全身疾病或综合征的先天性白内障”。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

针对自噬通路的治疗研究

在基础研究层面，正在探讨纠正由EPG5突变引起的自噬缺陷的治疗方法。寻找促进自噬通路活化的化合物以及通过基因治疗恢复EPG5功能，作为未来的治疗靶点备受关注。但目前尚未进入临床应用。

基因诊断技术的进步

随着下一代测序（NGS）的普及，EPG5基因突变的识别变得更加快速和准确。这有望缩短诊断延迟，并促进早期支持治疗的开始。

与类似疾病的比较研究

通过与Chediak-Higashi综合征和Griscelli综合征等具有色素减退和免疫缺陷的类似疾病进行比较研究，Vici综合征的病理生理学正在被阐明。

8. 参考文献

Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy. Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/