La sindrome di Vici è una rara malattia multisistemica autosomica recessiva causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene EPG5 sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q). Le sue cinque caratteristiche principali sono l’agenesia congenita del corpo calloso, la cataratta bilaterale, l’ipopigmentazione della pelle e dei capelli, la cardiomiopatia e l’immunodeficienza.
È stata descritta per la prima volta nel 1988 da Carlo Vici. I casi fraterni riportati presentavano grave ritardo psicomotorio e infezioni polmonari ricorrenti, e sono deceduti per broncopolmonite all’età di 2 e 3 anni. Nel 1999, Del Campo et al. hanno riportato altri 4 casi, inclusi fratelli di genitori non affetti, confermando la trasmissione autosomica recessiva. Dal 2002 al 2017 sono stati riportati altri 26 casi, e il numero totale di casi segnalati rimane inferiore a 100 [1,2].
Sebbene molto rara, questa malattia dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale dagli oftalmologi che esaminano una cataratta bilaterale associata ad anomalie multisistemiche.
QQuanto è rara la sindrome di Vici?
A
Meno di 100 casi sono stati segnalati in tutto il mondo, rendendola estremamente rara. Dalla prima descrizione nel 1988, sono stati riportati solo circa 30 casi in circa 30 anni. È una rara malattia genetica multisistemica, talvolta identificata inizialmente in oftalmologia come cataratta bilaterale.
Ipopigmentazione : Ridotta pigmentazione della pelle e dei capelli (aspetto albinoide).
Immunodeficienza: causa di infezioni ricorrenti. Può anche verificarsi miopatia dei muscoli scheletrici.
L’esame del fondo oculare può mostrare ipopigmentazione retinica o atrofia ottica. La tomografia a coerenza ottica (OCT) rivela ipoplasia foveale e riduzione della depressione foveale, simili a quelle osservate nei pazienti con albinismo tipico.
La sindrome di Vici è causata da mutazioni con perdita di funzione del gene EPG5 [3].
Il gene EPG5 si trova sul braccio lungo del cromosoma 18 (18q) ed è coinvolto nella via dell’autofagia. L’autofagia è un processo a più fasi che funge da meccanismo di smaltimento dei rifiuti nell’organismo, particolarmente attivo nei tessuti nervoso e muscolare [2,3].
A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, i genitori di un bambino affetto sono solitamente portatori asintomatici. Il rischio di malattia è maggiore in caso di consanguineità dei genitori.
Per la diagnosi definitiva della sindrome di Vici, oltre alle caratteristiche clinicamente suggestive, è necessaria la conferma di una mutazione EPG5 tramite test genetico. Le otto caratteristiche principali includono: «agenesia del corpo calloso, cataratta, ipopigmentazione, cardiomiopatia, immunodeficienza, ritardo dello sviluppo, microcefalia e disturbo della crescita» [1,2,5].
QQual è il test più importante per la diagnosi della sindrome di Vici?
A
La conferma dell’assenza del corpo calloso tramite risonanza magnetica cerebrale e l’identificazione di una mutazione del gene EPG5 tramite test genetico sono le più importanti. La valutazione oculistica per confermare cataratta, anomalie del nervo ottico e ipopigmentazione retinica, insieme all’ecocardiografia per valutare la cardiomiopatia, forniscono le prove per la diagnosi clinica.
Non esiste una terapia curativa per la sindrome di Vici. L’assistenza medica è principalmente di supporto (supportive care) e comprende la gestione dei sintomi specifici che coinvolgono più organi [1,5].
Gestione dell’immunodeficienza : Somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG). Profilassi delle infezioni con antibiotici.
Gestione della cardiomiopatia : Collaborazione con un cardiologo.
Supporto neuroevolutivo : Riabilitazione comprendente fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia.
Gestione delle crisi epilettiche : Utilizzo di farmaci antiepilettici appropriati.
La cataratta può essere trattata chirurgicamente, ma è necessario considerare attentamente la gravità delle condizioni generali e la prognosi prevista. Nei pazienti con gravi malattie del sistema nervoso centrale o con scarsa risposta al VEP, non è prevedibile un miglioramento della funzione visiva, quindi l’intervento potrebbe non essere indicato.
Nella cataratta congenita, se la funzione visiva peggiora e si ritiene che l’intervento possa migliorarla in modo certo, si procede attivamente all’operazione. I casi in cui non si ottiene la collaborazione familiare per l’addestramento post-operatorio dell’ambliopia richiedono una valutazione attenta.
La proteina EPG5 è responsabile del trasporto e della fusione degli autofagosomi (contenenti prodotti cellulari danneggiati o non necessari) ai lisosomi che li digeriscono [3].
Quando la via autofagica è disfunzionale a causa di una mutazione di EPG5, gli autofagosomi non riescono a fondersi con i lisosomi e si accumulano nella cellula. Si ritiene che ciò causi una disfunzione cellulare, ma non è ancora del tutto chiaro se sia dovuto all’accumulo di autofagosomi o ad altri effetti a valle ancora sconosciuti [2,3].
La via dell’autofagia è particolarmente attiva nei tessuti nervoso e muscolare. Ciò spiega in parte i sintomi a carico dei muscoli scheletrici, del miocardio e del cervello nella sindrome di Vici.
La proteina EPG5 svolge un ruolo anche nel sistema immunitario, e questo è considerato il meccanismo alla base dell’aumentata suscettibilità alle infezioni virali e batteriche.
L’autofagia svolge un ruolo importante anche nel mantenimento della trasparenza del cristallino. Le cellule delle fibre del cristallino utilizzano l’autofagia per rimuovere gli organelli durante la maturazione. Si ritiene che l’alterazione dell’autofagia dovuta a una mutazione di EPG5 comprometta il meccanismo di mantenimento della trasparenza del cristallino, portando a cataratta bilaterale.
Inoltre, l’eziologia della cataratta congenita include cause ereditarie (autosomica dominante, recessiva, recessiva legata al sesso), infezioni intrauterine, disturbi metabolici (galattosemia, ipocalcemia, omocistinuria, ecc.), anomalie cromosomiche (sindrome di Down, ecc.) e malattie o sindromi sistemiche (malattie ossee, malattie del sistema nervoso centrale, malattie muscolari, ecc.). La sindrome di Vici è classificata come «cataratta congenita associata a malattia o sindrome sistemica».
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)
Approcci terapeutici per correggere il difetto di autofagia dovuto alla mutazione EPG5 sono in fase di studio a livello di ricerca di base. La ricerca di composti che promuovono l’attivazione della via dell’autofagia e il ripristino della funzione EPG5 tramite terapia genica sono considerati bersagli terapeutici futuri. Tuttavia, al momento non è stata raggiunta alcuna applicazione clinica.
La diffusione del sequenziamento di nuova generazione (NGS) consente un’identificazione più rapida e accurata delle mutazioni del gene EPG5. Ciò dovrebbe ridurre i ritardi diagnostici e consentire un inizio precoce della terapia di supporto.
Grazie a studi comparativi con malattie correlate che condividono ipopigmentazione e immunodeficienza, come la sindrome di Chédiak-Higashi e la sindrome di Griscelli, la fisiopatologia della sindrome di Vici è sempre più compresa.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
