Le syndrome de Vici est une maladie multisystémique rare, autosomique récessive, causée par des mutations perte de fonction du gène EPG5 sur le bras long du chromosome 18 (18q). Ses cinq caractéristiques principales sont l’agénésie congénitale du corps calleux, la cataracte bilatérale, l’hypopigmentation de la peau et des cheveux, la cardiomyopathie et l’immunodéficience.
Il a été décrit pour la première fois en 1988 par Carlo Vici. Les cas fraternels rapportés présentaient un retard psychomoteur sévère et des infections pulmonaires récurrentes, et sont décédés d’une bronchopneumonie à 2 et 3 ans. En 1999, Del Campo et al. ont rapporté 4 cas supplémentaires, incluant des frères et sœurs de parents non atteints, confirmant la transmission autosomique récessive. De 2002 à 2017, 26 autres cas ont été rapportés, et le nombre total de cas signalés reste inférieur à 100 [1,2].
Bien que très rare, cette maladie doit être envisagée dans le diagnostic différentiel par les ophtalmologistes examinant une cataracte bilatérale associée à des anomalies multisystémiques.
QQuelle est la rareté du syndrome de Vici ?
A
Moins de 100 cas ont été rapportés dans le monde, ce qui le rend extrêmement rare. Depuis la première description en 1988, seulement une trentaine de cas ont été rapportés en environ 30 ans. C’est une maladie génétique multisystémique rare, parfois découverte initialement comme une cataracte bilatérale en ophtalmologie.
La maladie débute souvent dans la première année de vie. La déficience visuelle due à une cataracte bilatérale est la principale plainte ophtalmologique.
Déficience visuelle : due à une cataracte bilatérale. En cas d’opacité obstruant l’axe visuel, une amblyopie progresse si une intervention précoce n’est pas effectuée.
Nystagmus : survient en raison d’une déficience visuelle ou d’anomalies du système nerveux central.
Hypotonie : hypotonie généralisée. Contribue aux difficultés d’alimentation et aux troubles de la croissance.
Cataracte bilatérale : présente dans 75% des cas. L’un des signes diagnostiques classiques [1,4].
Hypoplasie/atrophie du nerf optique : une hypoplasie du nerf optique ou une atrophie optique peuvent être observées [4].
Hypopigmentation rétinienne : observée à l’examen du fond d’œil [4].
Dysplasie de la fovéa : l’OCT montre une diminution typique de la dépression fovéale ou une dysplasie de type albinisme [4].
Mauvaise orientation des voies optiques : Dans certains cas, l’examen VEP révèle une mauvaise orientation des voies optiques (optic pathway misrouting) [4].
Signes systémiques
Anomalies cérébrales : Agénésie du corps calleux, hypoplasie pontique, retard de myélinisation.
Anomalies neurodéveloppementales : Retard de développement sévère, microcéphalie.
Cardiomyopathie : Dysfonction cardiaque. Confirmée par échocardiographie.
Hypopigmentation : Diminution de la pigmentation de la peau et des cheveux (aspect albinoïde).
Immunodéficience : cause d’infections récurrentes. Une myopathie des muscles squelettiques peut également survenir.
L’examen du fond d’œil peut révéler une hypopigmentation rétinienne ou une atrophie optique. La tomographie par cohérence optique (OCT) montre une hypoplasie fovéale et une diminution de la dépression fovéale, similaires à celles observées chez les patients atteints d’albinisme typique.
Le syndrome de Vici est causé par des mutations perte de fonction du gène EPG5 [3].
Le gène EPG5 est situé sur le bras long du chromosome 18 (18q) et est impliqué dans la voie de l’autophagie. L’autophagie est un processus en plusieurs étapes qui sert de mécanisme d’élimination des déchets dans l’organisme, particulièrement actif dans les tissus nerveux et musculaires [2,3].
En raison de l’hérédité autosomique récessive, les parents d’un enfant atteint sont généralement porteurs sains et asymptomatiques. Le risque de survenue est plus élevé en cas de parenté consanguine.
Pour un diagnostic définitif du syndrome de Vici, en plus des caractéristiques cliniques évocatrices, la confirmation d’une mutation EPG5 par test génétique est nécessaire. Les huit caractéristiques principales sont : « agénésie du corps calleux, cataracte, hypopigmentation, cardiomyopathie, déficit immunitaire, retard de développement, microcéphalie et trouble de la croissance » [1,2,5].
QQuel est le test le plus important pour diagnostiquer le syndrome de Vici ?
A
La confirmation de l’agénésie du corps calleux par IRM cérébrale et l’identification d’une mutation du gène EPG5 par test génétique sont les plus importantes. L’évaluation ophtalmique pour confirmer la cataracte, les anomalies du nerf optique et l’hypopigmentation rétinienne, ainsi que l’échocardiographie pour évaluer la cardiomyopathie, fournissent les preuves du diagnostic clinique.
Il n’existe pas de traitement curatif pour le syndrome de Vici. Les soins médicaux sont principalement de soutien (supportive care) et comprennent la prise en charge des symptômes spécifiques touchant plusieurs organes [1,5].
Prise en charge de l’immunodéficience : Administration d’immunoglobulines intraveineuses (IVIG). Prophylaxie des infections par des antibiotiques.
Gestion de la cardiomyopathie : Collaboration avec un cardiologue.
Soutien neurodéveloppemental : Rééducation comprenant kinésithérapie, ergothérapie et orthophonie.
Gestion des crises d’épilepsie : Utilisation de médicaments antiépileptiques appropriés.
La cataracte peut être traitée par chirurgie, mais il est nécessaire de prendre en compte attentivement la gravité de l’état général et le pronostic attendu. Chez les patients atteints de maladies graves du système nerveux central ou ceux ayant une mauvaise réponse à la VEP, l’amélioration de la fonction visuelle n’est pas attendue, et la chirurgie peut ne pas être indiquée.
Dans la cataracte congénitale, si la fonction visuelle se détériore et qu’une amélioration certaine par la chirurgie est jugée possible, l’opération est réalisée activement. Les cas où la coopération familiale pour la rééducation postopératoire de l’amblyopie n’est pas obtenue nécessitent une évaluation prudente.
La protéine EPG5 est responsable du transport et de la fusion des autophagosomes (contenant des produits cellulaires endommagés ou inutiles) vers les lysosomes qui les digèrent [3].
Lorsque la voie autophagique est dysfonctionnelle en raison d’une mutation de EPG5, les autophagosomes ne peuvent pas fusionner avec les lysosomes et s’accumulent dans la cellule. On pense que cela provoque un dysfonctionnement cellulaire, mais il n’est pas encore totalement élucidé si cela est dû à l’accumulation d’autophagosomes ou à d’autres effets en aval encore inconnus [2,3].
La voie de l’autophagie est particulièrement active dans les tissus nerveux et musculaires. Cela explique en partie les symptômes du syndrome de Vici au niveau des muscles squelettiques, du myocarde et du cerveau.
La protéine EPG5 joue également un rôle dans le système immunitaire, ce qui est considéré comme le mécanisme de la sensibilité accrue aux infections virales et bactériennes.
L’autophagie joue également un rôle important dans le maintien de la transparence du cristallin. Les cellules des fibres du cristallin utilisent l’autophagie pour éliminer les organites au cours de leur maturation. On pense que la perturbation de l’autophagie due à une mutation d’EPG5 altère le mécanisme de maintien de la transparence du cristallin, entraînant une cataracte bilatérale.
En outre, les causes de la cataracte congénitale comprennent des facteurs héréditaires (autosomique dominant, récessif, récessif lié au sexe), des infections intra-utérines, des troubles métaboliques (galactosémie, hypocalcémie, homocystinurie, etc.), des anomalies chromosomiques (syndrome de Down, etc.), et des maladies ou syndromes systémiques (maladies osseuses, maladies du système nerveux central, maladies musculaires, etc.). Le syndrome de Vici est classé dans la catégorie des « cataractes congénitales associées à des maladies ou syndromes systémiques ».
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)
Des approches thérapeutiques visant à corriger le défaut d’autophagie dû à la mutation EPG5 sont étudiées au niveau de la recherche fondamentale. La recherche de composés favorisant l’activation de la voie de l’autophagie et la restauration de la fonction EPG5 par thérapie génique sont considérées comme des cibles thérapeutiques futures. Cependant, à l’heure actuelle, aucune application clinique n’a été réalisée.
Amélioration des techniques de diagnostic génétique
La généralisation du séquençage de nouvelle génération (NGS) permet une identification plus rapide et plus précise des mutations du gène EPG5. Cela devrait réduire les retards de diagnostic et permettre un début plus précoce des soins de soutien.
Grâce à des études comparatives avec des maladies apparentées partageant une hypopigmentation et un déficit immunitaire, comme le syndrome de Chédiak-Higashi et le syndrome de Griscelli, la physiopathologie du syndrome de Vici est de mieux en mieux comprise.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
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