Sindrom Vici

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Sindrom Vici adalah penyakit multisistem langka dengan pewarisan autosomal resesif akibat mutasi hilang fungsi pada gen EPG5 di lengan panjang kromosom 18 (18q).
• Ciri utama terdiri dari lima tanda: agenesis korpus kalosum, katarak bilateral, hipopigmentasi, kardiomiopati, dan defisiensi imun.
• Jumlah kasus yang dilaporkan di dunia kurang dari 100, sangat jarang.
• Katarak bilateral ditemukan pada 75% pasien dan merupakan salah satu ciri diagnostik klasik.
• Tidak ada pengobatan kuratif, terapi suportif menjadi andalan.
• Prognosis buruk, sebagian besar pasien meninggal sebelum usia 5 tahun. Angka kematian di Jepang mencapai 40%.

1. Apa itu Sindrom Vici

Sindrom Vici adalah penyakit multi-organ langka dengan pewarisan autosomal resesif yang disebabkan oleh mutasi hilang fungsi pada gen EPG5 di lengan panjang kromosom 18 (18q). Penyakit ini ditandai oleh lima fitur utama: agenesis korpus kalosum kongenital, katarak bilateral, hipopigmentasi kulit dan rambut, kardiomiopati, dan defisiensi imun.

Pertama kali dilaporkan pada tahun 1988 oleh Carlo Vici. Dua saudara kandung yang dilaporkan menderita keterlambatan perkembangan psikomotor berat dan infeksi paru berulang, dan meninggal karena pneumonia bronkial pada usia 2 dan 3 tahun. Kemudian, pada tahun 1999, Del Campo dkk. melaporkan 4 kasus tambahan, yang mendukung pewarisan autosomal resesif karena termasuk saudara laki-laki dan perempuan dari orang tua yang tidak terkena. Antara tahun 2002 dan 2017, 26 kasus lagi dilaporkan, dan total kasus yang dilaporkan hingga saat ini kurang dari 100 [1,2].

Meskipun penyakit ini sangat langka, dokter mata yang menemukan katarak bilateral dengan kelainan multi-organ harus mempertimbangkannya sebagai salah satu diagnosis banding.

Q Seberapa langka sindrom Vici?

A

Jumlah kasus yang dilaporkan di seluruh dunia kurang dari 100, sangat langka. Sejak laporan pertama pada tahun 1988, hanya sekitar 30 kasus yang dilaporkan dalam waktu sekitar 30 tahun. Ini adalah penyakit multi-organ genetik langka, dan di bidang oftalmologi, mungkin pertama kali diketahui sebagai katarak bilateral.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Sering timbul dalam tahun pertama kehidupan. Gangguan penglihatan akibat katarak bilateral merupakan keluhan utama oftalmologis.

• Gangguan penglihatan: Akibat katarak bilateral. Jika terdapat kekeruhan yang menghalangi sumbu visual, ambliopia akan berkembang tanpa intervensi dini.
• Nistagmus: Terjadi akibat gangguan penglihatan atau kelainan sistem saraf pusat.
• Hipotonia: Tonus otot rendah secara umum, berkontribusi pada kesulitan menyusu dan gangguan pertumbuhan.

Temuan Klinis

Temuan Oftalmologis

Katarak bilateral: Ditemukan pada 75% kasus. Salah satu ciri diagnostik klasik [1,4].

Hipoplasia dan atrofi saraf optik: Hipoplasia saraf optik (optic nerve hypoplasia) atau atrofi saraf optik (optic atrophy) dapat ditemukan [4].

Hipopigmentasi retina: Ditemukan pada pemeriksaan fundus [4].

Hipoplasia fovea: OCT menunjukkan penurunan atau hipoplasia cekungan fovea yang khas pada albinisme [4].

Kesalahan jalur optik: Pada beberapa kasus, pemeriksaan VEP menunjukkan kesalahan jalur optik (optic pathway misrouting) [4].

Temuan Sistemik

Kelainan otak: Agenesis korpus kalosum, hipoplasia pons, keterlambatan mielinisasi.

Gangguan perkembangan saraf: Keterlambatan perkembangan berat, mikrosefali.

Kardiomiopati: Gangguan fungsi jantung. Dikonfirmasi dengan ekokardiografi.

Hipopigmentasi: Penurunan pigmentasi kulit dan rambut (seperti albinisme).

Defisiensi imun: menyebabkan infeksi berulang. Miopati otot rangka juga dapat terjadi.

Pemeriksaan fundus mata dapat menunjukkan penurunan pigmentasi retina atau atrofi saraf optik. Optical coherence tomography (OCT) menunjukkan hipoplasia fovea dan penurunan cekungan, seperti pada pasien albinisme tipikal.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Sindrom Vici disebabkan oleh mutasi hilang fungsi pada gen EPG5[3].

Gen EPG5 terletak pada lengan panjang kromosom 18 (18q) dan terlibat dalam jalur autophagy. Autophagy adalah jalur bertahap yang berfungsi sebagai mekanisme pembuangan limbah dalam tubuh, dan sangat aktif di jaringan saraf dan otot[2,3].

Karena pewarisan autosomal resesif, orang tua anak yang terkena biasanya merupakan pembawa (karier) tanpa gejala. Risiko terkena meningkat jika orang tua memiliki hubungan darah (pernikahan kerabat).

Pencegahan & Perawatan Sehari-hari

• Tidak ada pencegahan mendasar untuk sindrom Vici, tetapi konseling genetik memberikan informasi penting bagi keluarga.
• Jika ada riwayat pernikahan kerabat dekat atau anggota keluarga dengan gejala serupa, pertimbangkan konfirmasi melalui tes genetik.
• Vaksinasi dan kebersihan sangat penting untuk mencegah infeksi pada pasien.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Prinsip Dasar Diagnosis

Untuk diagnosis pasti sindrom Vici, selain fitur klinis yang mendukung, diperlukan konfirmasi mutasi EPG5 melalui tes genetik. Delapan fitur utama meliputi: “agenesis korpus kalosum, katarak, hipopigmentasi, kardiomiopati, defisiensi imun, keterlambatan perkembangan, mikrosefali, dan gangguan pertumbuhan” [1,2,5].

Pemeriksaan

Pemeriksaan skrining awal:

• Tes fungsi imun, ginjal, tiroid, dan hati: Evaluasi keterlibatan multi-organ.
• Foto rontgen dada: Evaluasi hipoplasia timus.
• Ekokardiografi: Konfirmasi defek struktural dan kardiomiopati.
• Evaluasi oftalmologis: Penilaian katarak dengan slit-lamp, pemeriksaan fundus (penurunan pigmentasi retina, atrofi saraf optik).
• MRI otak: Konfirmasi agenesis korpus kalosum (paling penting).
• Tes genetik: Konfirmasi mutasi gen EPG5.
• EEG (Elektroensefalogram) dan Polisomnografi: Dilakukan jika ada indikasi klinis.

Penyakit yang harus disingkirkan

Sebelum mempertimbangkan sindrom Vici, perlu untuk menyingkirkan penyakit yang lebih umum berikut ini.

• Penyakit mitokondria
• Gangguan penyimpanan glikogen
• Gangguan penyimpanan lisosom

Diagnosis banding

Penyakit	Kesamaan
Sindrom Marinesco-Sjögren	Katarak kongenital, ataksia serebelar, retardasi mental
Sindrom Chediak-Higashi	Hipopigmentasi, defisiensi imun
Sindrom Griscelli	Hipopigmentasi, defisiensi imun
Sindrom DiGeorge	Defisiensi imun, kelainan jantung

Q Apa tes terpenting untuk mendiagnosis sindrom Vici?

A

Yang terpenting adalah konfirmasi agenesis korpus kalosum dengan MRI otak dan identifikasi mutasi gen EPG5 dengan tes genetik. Evaluasi oftalmologi untuk katarak, kelainan saraf optik, dan hipopigmentasi retina, serta ekokardiografi untuk kardiomiopati melengkapi dasar diagnosis klinis.

5. Terapi Standar

Terapi suportif sebagai inti

Tidak ada pengobatan kuratif untuk sindrom Vici. Perawatan medis terutama bersifat suportif, termasuk penanganan gejala spesifik yang melibatkan banyak organ [1,5].

• Penanganan defisiensi imun: Pemberian terapi imunoglobulin intravena (IVIG). Profilaksis antibiotik untuk infeksi.
• Manajemen kardiomiopati: Koordinasi dengan dokter spesialis jantung.
• Dukungan perkembangan saraf: Fisioterapi, terapi okupasi, terapi wicara, dan rehabilitasi lainnya.
• Manajemen kejang epilepsi: Penggunaan obat antiepilepsi yang tepat.

Keputusan Operasi Katarak

Katarak dapat diperbaiki melalui operasi, namun tingkat keparahan kondisi sistemik dan prognosis yang diharapkan harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Pada kasus dengan penyakit sistem saraf pusat yang berat atau respons VEP yang buruk, perbaikan fungsi penglihatan tidak diharapkan, sehingga operasi mungkin tidak diindikasikan.

Pada katarak kongenital, jika penurunan fungsi penglihatan progresif dan operasi diyakini dapat memperbaiki fungsi penglihatan secara pasti, operasi dilakukan secara aktif. Pada kasus di mana kerja sama keluarga untuk latihan penglihatan pasca operasi tidak tersedia, diperlukan keputusan yang hati-hati.

Poin Penting dalam Perawatan

• Pada kondisi sistemik yang berat, risiko anestesi untuk operasi katarak meningkat. Kolaborasi erat dengan ahli anestesi dan dokter anak diperlukan.
• Karena imunodefisiensi, risiko infeksi pasca operasi tinggi, dan tindakan pencegahan yang tepat diperlukan.
• Latihan fungsi penglihatan pasca operasi (terapi ambliopia) memerlukan kerja sama jangka panjang dari keluarga.

Observasi

Perkembangan penyakit dipantau melalui pemantauan berkala berikut:

• Elektroensefalogram (EEG)
• Rontgen dada
• Ekokardiogram
• Evaluasi oftalmologis dengan slit lamp
• Pemeriksaan klinis fungsi imun, tiroid, hati, dan ginjal

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Protein EPG5 dan Autofagi

Protein EPG5 berperan dalam mengangkut dan menggabungkan autofagosom (autophagosome) yang mengandung produk sel yang rusak atau tidak diperlukan ke lisosom (lysosome) untuk dicerna [3].

Mutasi EPG5 menyebabkan jalur autofagi tidak berfungsi, sehingga autofagosom tidak dapat bergabung dengan lisosom dan menumpuk di dalam sel. Hal ini diduga menyebabkan disfungsi sel, namun belum sepenuhnya diketahui apakah disebabkan oleh penumpukan autofagosom atau efek hilir lain yang belum diketahui [2,3].

Dampak pada Setiap Organ

Jalur autophagy sangat aktif di jaringan saraf dan otot. Ini menjelaskan sebagian gejala otot rangka, otot jantung, dan otak pada sindrom Vich.

Protein EPG5 juga berperan dalam sistem imun, dan ini dianggap sebagai mekanisme peningkatan kerentanan terhadap infeksi virus dan bakteri.

Mekanisme perkembangan katarak

Autofagi memainkan peran penting dalam menjaga transparansi lensa. Sel serat lensa menggunakan autofagi untuk menghilangkan organel selama proses pematangan. Gangguan autofagi akibat mutasi EPG5 dianggap merusak mekanisme pemeliharaan transparansi lensa, sehingga menyebabkan katarak bilateral.

Selain itu, penyebab katarak kongenital meliputi faktor genetik (dominan autosomal, resesif autosomal, resesif terkait seks), infeksi intrauterin, kelainan metabolik (seperti galaktosemia, hipokalsemia, homosistinuria), kelainan kromosom (seperti sindrom Down), serta penyakit dan sindrom sistemik (penyakit tulang, penyakit sistem saraf pusat, penyakit otot). Sindrom Vici diklasifikasikan sebagai “katarak kongenital yang terkait dengan penyakit dan sindrom sistemik”.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penelitian Terapi yang Menargetkan Jalur Autofagi

Pendekatan terapi untuk memperbaiki defek autofagi akibat mutasi EPG5 sedang diteliti pada tingkat penelitian dasar. Pencarian senyawa yang mendorong aktivasi jalur autofagi dan pemulihan fungsi EPG5 melalui terapi gen menjadi target terapi potensial di masa depan. Namun, saat ini belum mencapai aplikasi klinis.

Peningkatan Teknologi Diagnostik Genetik

Penyebaran sekuensing generasi berikutnya (NGS) memungkinkan identifikasi mutasi gen EPG5 yang lebih cepat dan akurat. Hal ini diharapkan dapat mengurangi keterlambatan diagnosis dan memulai terapi suportif lebih awal.

Studi perbandingan dengan penyakit serupa

Melalui studi perbandingan dengan penyakit terkait seperti sindrom Chediak-Higashi dan sindrom Griscelli, yang berbagi hipopigmentasi dan defisiensi imun, pemahaman tentang patofisiologi sindrom Vici semakin berkembang.

---

8. Referensi

1. Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/

2. Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy. Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/

3. Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/

4. Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/

5. Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/