Xantomatosis serebrotendinosa (CTX) adalah penyakit akumulasi lipid resesif autosomal yang disebabkan oleh defisiensi sterol 27-hidroksilase akibat mutasi gen CYP27A1. Pertama kali dilaporkan oleh Van Bogaert dkk. pada tahun 1937.
Gangguan sintesis asam empedu menyebabkan akumulasi kolestanol dan alkohol empedu di otak, saraf perifer, lensa, tendon, dan tulang, sehingga menimbulkan berbagai gejala sistemik.
Prevalensi di Amerika Serikat diperkirakan 3–5 per 100.000 orang. Sekitar 400–425 kasus telah dilaporkan di seluruh dunia, namun kemungkinan besar underdiagnosis. Pada Yahudi Maroko, frekuensinya tinggi yaitu 1 dari 108 orang. Sedikit lebih sering pada wanita.
Sekitar 259 mutasi diketahui pada gen CYP27A1, 85 di antaranya bersifat patogen atau mungkin patogen 4). Jenis mutasi terbanyak adalah mutasi situs sambungan (29%), dan mutasi terkonsentrasi pada ekson 4 4).
Dalam serangkaian kasus besar (49 kasus), katarak ditemukan pada 92%, tanda traktus piramidalis pada 92%, tanda serebelar dan neuropati perifer pada 82%, xantoma tendon pada 78%, dan gangguan kognitif pada 78%. Usia rata-rata saat diagnosis adalah 35,5 tahun, dengan keterlambatan lebih dari 16 tahun dari onset gejala hingga diagnosis.
Ma dkk. (2021) meninjau 25 laporan kasus dari tahun 2016–2019 dan melaporkan gejala neurologis pada 92%, katarak pada 60%, xantoma tendon pada 68%, dan diare kronis pada 20% 5). Usia rata-rata adalah 36,6 tahun.
Waktu onset dan tingkat keparahan gejala bervariasi; diare pada masa bayi dan katarak juvenil sering disalahartikan sebagai penyakit lain. Sering terlewatkan sampai gejala neurologis muncul, dan panel genetik awal mungkin tidak mencakup CYP27A1 1). Keterlambatan diagnosis menyebabkan kerusakan neurologis ireversibel, sehingga penting untuk mempertimbangkan penyakit ini pada kasus katarak juvenil atau diare yang tidak jelas penyebabnya.
Gambaran klinis CTX bervariasi tergantung pada waktu onset gejala.
Temuan klinis utama CTX dibagi menjadi temuan oftalmologis, xantoma tendon, dan temuan neurologis.
Temuan Oftalmologis
Katarak juvenil: Temuan paling sering (92%). Katarak subkapsular posterior dengan opasitas seperti bercak kortikal dianggap khas untuk CTX2).
Xanthelasma palpebrarum: Deposit kolesterol di area kelopak mata.
Atrofi saraf optik: Dapat disertai defek pupil aferen atau skotoma sentral.
Xantoma Tendon
Xantoma Tendon Achilles: Lokasi paling sering. Biasanya muncul pada akhir remaja hingga usia 20-an.
Lokasi lain: Terjadi juga pada tendon ekstensor siku dan jari, tendon patela, dan tendon leher.
Jika tidak teraba: Xantoma mungkin tidak teraba dan pertama kali ditemukan pada MRI 3).
Temuan Neurologis
Tanda traktus piramidalis: Paraplegia spastik, hiperrefleksia tendon, tanda Babinski positif.
Tanda serebelar: Ataksia, disartria, nistagmus.
Gangguan kognitif dan demensia: Mulai berkembang sejak usia 20-an, dan lebih dari separuh pasien mengalami demensia.
Fenotipe dapat berbeda di antara saudara kandung dengan mutasi CYP27A1 yang sama. Dalam satu laporan, satu dari dua saudara dengan mutasi homozigot yang sama menunjukkan kalsifikasi dentate dan atrofi serebelar, sementara saudara lainnya memiliki temuan MRI normal 6). Laporan keluarga Iran juga menunjukkan perbedaan pada kaki cekung, epilepsi, dan lokasi xantoma di antara tiga saudara dengan mutasi yang sama 4).
Gambaran klinis yang jarang adalah lesi paru.
Zaizen dkk. (2021) melaporkan seorang pasien CTX berusia 55 tahun dengan nodul mikrodifus pada CT dada, dan biopsi paru transbronkial mengonfirmasi makrofag berbusa dan celah kristal lipid 7). Setelah dua tahun terapi CDCA, serum kolesterolanol menurun dari 28 μg/mL menjadi 5,9 μg/mL, dan lesi paru juga mengecil.
Katarak subkapsular posterior dengan opasitas kortikal seperti bercak (cortical fleck-like opacities) merupakan gambaran khas CTX 2). Biasanya bilateral dan muncul pada usia 4–18 tahun. Karena katarak merupakan gejala pertama pada 75% pasien CTX, kemungkinan CTX harus dipertimbangkan saat menemukan katarak bilateral pada usia muda.
CTX adalah penyakit resesif autosomal akibat mutasi gen CYP27A1 (kromosom 2q35).
CYP27A1 mengkode sterol 27-hidroksilase mitokondria yang mengubah kolesterol menjadi asam kenodeoksikolat (CDCA). Defisiensi enzim ini menyebabkan kelainan metabolisme berikut.
Kolestanol terutama mengendap di otak, saraf tepi, lensa mata, tendon, dan tulang, menyebabkan kerusakan organ.
Lebih dari 50 mutasi patogen telah dilaporkan, dengan mutasi missense mencakup sekitar 45%6). Mutasi homozigot sering ditemukan pada keluarga dengan perkawinan sedarah4). Bahkan dengan mutasi yang sama, fenotipe dapat sangat bervariasi, dan korelasi genotipe-fenotipe lemah4).
CTX adalah penyakit resesif autosomal; jika kedua orang tua adalah pembawa, 25% saudara kandung dapat terkena. Jika ada anggota keluarga yang didiagnosis dengan CTX, meskipun tanpa gejala, konsultasi dengan konselor genetik dan pertimbangan untuk melakukan tes gen CYP27A1 atau pengukuran kolestanol plasma harus dipertimbangkan.
Diagnosis CTX memerlukan pendekatan komprehensif yang menggabungkan kecurigaan klinis, pemeriksaan biokimia, pencitraan, dan analisis genetik 1).
Kombinasi diare kronis onset bayi, katarak bilateral juvenil, xanthoma tendon, dan gejala neuropsikiatri progresif mencurigakan CTX. Tabel “indeks kecurigaan” diusulkan sebagai alat bantu diagnosis, dan skor ≥100 harus dilanjutkan ke pengukuran kolesterol serum.
| Item Pemeriksaan | Karakteristik |
|---|---|
| Kolesterol plasma | Meningkat 5–10 kali lipat dari normal |
| Kolesterol plasma | Normal hingga rendah |
| Alkohol empedu urin | Meningkat secara signifikan |
Kolesterol plasma adalah biomarker yang paling mudah digunakan 2). Jika ditemukan xantoma tendon pada pasien dengan kadar kolesterol normal, CTX harus sangat dicurigai.
MRI otak penting dalam evaluasi diagnostik CTX.
Kelainan MRI otak ditemukan pada 84% (21/25) kasus yang dilaporkan, namun MRI normal tidak menyingkirkan CTX 5).
O’Keefe dkk. (2025) melaporkan kasus seorang wanita berusia 53 tahun yang diduga menderita paraplegia spastik herediter berdasarkan riwayat paraplegia spastik selama 25 tahun, di mana MRI tendon Achilles menemukan xanthoma, dan setelah pemeriksaan biokimia dan genetik, didiagnosis sebagai CTX 1). Panel gen pertama tidak mencakup CYP27A1, yang berkontribusi pada keterlambatan diagnosis.
Analisis sekuensing gen CYP27A1 adalah standar emas. Jika varian yang tidak jelas signifikansinya (VUS) terdeteksi, patogenisitas ditentukan dengan mengintegrasikan temuan klinis, biokimia, dan pencitraan berdasarkan pedoman ACMG 1).
Fernandez-Eulate dkk. (2022) melakukan skrining kolestanol prospektif pada 30 pasien dengan katarak bilateral juvenil yang tidak diketahui penyebabnya 2). Satu kasus (3,3%) menunjukkan kadar kolestanol yang sangat tinggi (68 μmol/L, normal <10) dan didiagnosis pasti sebagai CTX. Pasien adalah seorang wanita berusia 19 tahun, dengan morfologi katarak subkapsular posterior disertai opasitas seperti bintik-bintik kortikal.
Terapi standar untuk CTX adalah pemberian asam kenodeoksikolat (CDCA) oral.
Efek CDCA sangat bergantung pada usia saat memulai pengobatan.
Tinjauan Ma dkk. (2021) menunjukkan bahwa pasien yang memulai pengobatan setelah usia 25 tahun memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan kelompok pengobatan dini, dan perbaikan kerusakan saraf yang sudah lanjut sulit dilakukan 5).
O’Keefe dkk. (2025) melaporkan kasus yang didiagnosis pada usia 53 tahun dan memulai CDCA 750 mg/hari, di mana stabilitas klinis dan perbaikan biokimia (penurunan kolesterol serum dan normalisasi alkohol empedu urin) tercapai selama 3 tahun, tetapi tidak ada perbaikan pada gangguan neurologis yang sudah ada sebelumnya1).
Operasi dipertimbangkan untuk xantoma tendon besar yang tidak mengecil dengan terapi obat.
Qi dkk. (2023) melakukan reseksi xanthoma tendon Achilles bilateral (masing-masing 16 cm) dan rekonstruksi menggunakan ligamen iliotibial berpembuluh darah 8). Pada 9 tahun pascaoperasi, hasil fungsional yang baik diperoleh dengan skor AOFAS 100/100.
Nakazawa dkk. (2021) melakukan reseksi endoskopik pada xanthoma tendon olekranon pada pasien CTX berusia 44 tahun 9). Dua tahun pascaoperasi, tidak ada kekambuhan dan tidak ada gangguan sensorik pada area luka.
Disarankan untuk memulai sedini mungkin. Pasien yang memulai terapi setelah usia 25 tahun memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan kelompok terapi dini5). Jika CDCA dimulai pada tahap pra-gejala, komplikasi penyakit dapat dicegah, dan pentingnya diagnosis serta terapi pada tahap katarak juvenil sangat besar.
Gen CYP27A1 terletak pada kromosom 2q35 dan terdiri dari 9 ekson. Transkrip terbesar memiliki panjang sekitar 1895 bp dan mengkode sterol 27-hidroksilase yang terdiri dari 531 asam amino4). Enzim matang terdiri dari 498 asam amino dan mengandung sinyal mitokondria sepanjang 33 asam amino4).
Sterol 27-hidroksilase termasuk dalam keluarga sitokrom P450 mitokondria dan mengkatalisis oksidasi rantai samping intermediet sterol. Situs pengikatan adrenodoksin (residu 351-365) dan situs pengikatan heme (residu 435-464) sangat terkonservasi4). Enzim ini juga terlibat dalam hidroksilasi vitamin D3 pada posisi C-1 dan C-254).
Normalnya, kolesterol diubah menjadi CDCA oleh sterol 27-hidroksilase dan diekskresikan sebagai asam empedu. Defisiensi enzim menyebabkan hal berikut:
Akumulasi kolestanol di otak diyakini mengaktifkan jalur apoptosis dan menyebabkan kematian sel saraf6). Perubahan sinyal nukleus dentatus pada MRI mencerminkan demielinasi dan degenerasi aksonal sekunder akibat deposisi lipid5).
Sinyal T2/FLAIR/SWI rendah pada nukleus dentatus muncul seiring waktu dan mencerminkan demielinasi, deposisi hemosiderin, mikrokalsifikasi, nekrosis, dan perubahan kistik5). Perubahan ini dapat menjadi biomarker progresi penyakit yang memprediksi perburukan klinis dan MRI meskipun dengan terapi CDCA5).
Rashvand dkk. (2021) melaporkan mutasi penyambungan c.1184+1G>A yang diidentifikasi pada keluarga Iran, menghasilkan tiga transkrip abnormal4). Semua protein abnormal kekurangan domain pengikat ferredoksin dan/atau domain pengikat heme, dan aktivitas enzim tidak terdeteksi.
Pengembangan metode skrining CTX menggunakan darah kering pada kertas saring (DBS) neonatus sedang berlangsung. Metode deteksi sensitif untuk prekursor asam empedu ketosterol yang terakumulasi telah dilaporkan, di mana konsentrasi DBS pada pasien CTX (120–214 ng/mL) sekitar 10 kali lipat dari anak yang tidak terkena (16,4±6,0 ng/mL).
Dalam studi kohort prospektif oleh Fernandez-Eulate dkk. (2022), 1 dari 30 pasien (3,3%) dengan katarak bilateral juvenil didiagnosis dengan CTX melalui skrining kolestanol 2). Pasien ini tidak menunjukkan gejala CTX lainnya, menunjukkan kegunaan diagnosis dini hanya berdasarkan katarak. Pada kelompok katarak, peningkatan kolestanol sedang secara signifikan lebih sering dibandingkan kelompok kontrol (17,2% vs. 4,2%; p=0,014).
Telah dilaporkan kasus keterlambatan diagnosis karena panel gen awal tidak mencakup CYP27A1 1). Jika dicurigai paraplegia spastik atau penyakit neurodegeneratif progresif, disarankan menggunakan panel gen komprehensif yang mencakup CYP27A1, atau melakukan analisis eksom lengkap.
