A xantomatose cerebrotendínea (CTX) é uma doença de acúmulo lipídico autossômica recessiva causada pela deficiência de esterol 27-hidroxilase devido a mutações no gene CYP27A1. Foi relatada pela primeira vez por Van Bogaert et al. em 1937.
A síntese prejudicada de ácidos biliares leva ao acúmulo de colestanol e álcoois biliares no cérebro, nervos periféricos, cristalino, tendões e ossos, causando diversos sintomas sistêmicos.
A prevalência nos Estados Unidos é estimada em 3–5 por 100.000 pessoas. Cerca de 400–425 casos foram relatados em todo o mundo, mas há provável subdiagnóstico. Em judeus marroquinos, a frequência é alta, de 1 em 108 pessoas. É ligeiramente mais comum em mulheres.
Cerca de 259 mutações são conhecidas no gene CYP27A1, das quais 85 são patogênicas ou provavelmente patogênicas 4). O tipo de mutação mais comum é a mutação no sítio de splicing (29%), e as mutações concentram-se no éxon 4 4).
Em uma grande série de casos (49 pacientes), catarata foi encontrada em 92%, sinais do trato piramidal em 92%, sinais cerebelares e neuropatia periférica em 82%, xantoma tendíneo em 78% e comprometimento cognitivo em 78%. A idade média ao diagnóstico foi de 35,5 anos, com um atraso de mais de 16 anos desde o início dos sintomas até o diagnóstico.
Ma et al. (2021) revisaram 25 casos relatados entre 2016 e 2019 e relataram sintomas neurológicos em 92%, catarata em 60%, xantoma tendíneo em 68% e diarreia crônica em 20% 5). A idade média foi de 36,6 anos.
A idade de início e a gravidade dos sintomas são variáveis; diarreia na infância e catarata juvenil são frequentemente confundidas com outras doenças. Muitas vezes é negligenciado até o aparecimento de sintomas neurológicos, e o painel genético inicial pode não incluir CYP27A1 1). O atraso no diagnóstico leva a danos neurológicos irreversíveis, portanto é importante considerar esta doença em casos de catarata juvenil ou diarreia inexplicada.
O quadro clínico da CTX varia conforme a época de início dos sintomas.
Os principais achados clínicos da CTX são divididos em achados oftalmológicos, xantomas tendíneos e achados neurológicos.
Achados Oftalmológicos
Catarata juvenil: O achado mais frequente (92%). A catarata subcapsular posterior com opacidades corticais em forma de flocos é considerada característica da CTX2).
Xantelasma palpebral: Depósito de colesterol na região palpebral.
Atrofia do nervo óptico: Pode estar associada a defeito pupilar aferente ou escotoma central.
Xantoma Tendíneo
Xantoma do Tendão de Aquiles: Local mais comum. Geralmente surge no final da adolescência aos 20 anos.
Outros locais: Ocorre também nos tendões extensores do cotovelo e dedos, tendão patelar e tendões do pescoço.
Quando não palpável: O xantoma pode não ser palpável, sendo descoberto pela primeira vez na RM 3).
Achados Neurológicos
Sinais do trato piramidal: Paraplegia espástica, hiper-reflexia tendínea, sinal de Babinski positivo.
Sinais cerebelares: Ataxia, disartria, nistagmo.
Deficiência cognitiva e demência: Progride a partir dos 20 anos, e mais da metade dos pacientes desenvolve demência.
Os fenótipos podem diferir entre irmãos com a mesma mutação no CYP27A1. Em um relato, um de dois irmãos com a mesma mutação homozigótica apresentou calcificação denteadas e atrofia cerebelar, enquanto o outro teve achados normais na RM 6). Um relato de uma família iraniana também mostrou diferenças no pé cavo, epilepsia e localização dos xantomas entre três irmãos com a mesma mutação 4).
Uma manifestação clínica rara é a lesão pulmonar.
Zaizen et al. (2021) relataram um paciente de CTX de 55 anos com nódulos microdifusos na TC de tórax, e a biópsia pulmonar transbrônquica confirmou macrófagos espumosos e fendas de cristais lipídicos 7). Após dois anos de tratamento com CDCA, o colestanol sérico diminuiu de 28 μg/mL para 5,9 μg/mL, e as lesões pulmonares também regrediram.
A catarata subcapsular posterior com opacidades corticais semelhantes a manchas (cortical fleck-like opacities) é considerada característica da CTX 2). Geralmente é bilateral e surge entre 4 e 18 anos de idade. Como a catarata é o primeiro sintoma em 75% dos pacientes com CTX, a possibilidade de CTX deve ser considerada ao se deparar com catarata bilateral em jovens.
A CTX é uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene CYP27A1 (cromossomo 2q35).
O CYP27A1 codifica a esterol 27-hidroxilase mitocondrial, responsável pela conversão do colesterol em ácido quenodesoxicólico (CDCA). A deficiência dessa enzima leva às seguintes anormalidades metabólicas.
O colestanol deposita-se especialmente no cérebro, nervos periféricos, cristalino, tendões e ossos, causando danos aos órgãos.
Mais de 50 mutações patogênicas foram relatadas, com mutações de sentido trocado representando cerca de 45%6). Mutações homozigóticas são frequentemente observadas em famílias com casamento consanguíneo4). Mesmo com a mesma mutação, o fenótipo pode variar amplamente, e a correlação genótipo-fenótipo é fraca4).
A CTX é uma doença autossômica recessiva; se ambos os pais forem portadores, 25% dos irmãos podem desenvolver a doença. Se houver um familiar diagnosticado com CTX, mesmo que assintomático, deve-se consultar um conselheiro genético e considerar o teste do gene CYP27A1 ou a medição de colestanol plasmático.
O diagnóstico de CTX requer uma abordagem abrangente combinando suspeita clínica, exames bioquímicos, imagem e análise genética 1).
A combinação de diarreia crônica de início na infância, catarata bilateral juvenil, xantomas tendinosos e sintomas neuropsiquiátricos progressivos sugere CTX. A tabela de “índice de suspeição” é proposta como auxílio diagnóstico, e uma pontuação ≥100 deve levar à medição do colestanol sérico.
| Item do Exame | Característica |
|---|---|
| Colestanol plasmático | Aumentado 5–10 vezes o normal |
| Colesterol plasmático | Normal a baixo |
| Álcool biliar urinário | Acentuadamente elevado |
O colestanol plasmático é o biomarcador mais acessível 2). Se um paciente com níveis normais de colesterol apresentar xantoma tendinoso, deve-se suspeitar fortemente de CTX.
A ressonância magnética cerebral é importante na avaliação diagnóstica da CTX.
Anormalidades na RM cerebral foram encontradas em 84% (21/25) dos casos relatados, mas RM normal não exclui CTX 5).
O’Keefe et al. (2025) relataram o caso de uma mulher de 53 anos, com suspeita de paraplegia espástica hereditária com base em um curso de 25 anos de paraplegia espástica, na qual uma ressonância magnética do tendão de Aquiles revelou xantoma e, após exames bioquímicos e genéticos, foi diagnosticada com CTX 1). O primeiro painel genético não incluía CYP27A1, contribuindo para o atraso no diagnóstico.
A análise de sequenciamento do gene CYP27A1 é o padrão-ouro. Se uma variante de significado incerto (VUS) for detectada, a patogenicidade é determinada integrando achados clínicos, bioquímicos e de imagem com base nas diretrizes da ACMG 1).
Fernandez-Eulate et al. (2022) realizaram triagem prospectiva de colestanol em 30 pacientes com catarata bilateral juvenil de causa desconhecida 2). Um caso (3,3%) apresentou níveis elevados de colestanol (68 μmol/L, normal <10) e foi diagnosticado definitivamente com CTX. A paciente era uma mulher de 19 anos, com morfologia de catarata subcapsular posterior associada a opacidades corticais puntiformes.
O tratamento padrão para CTX é a administração oral de ácido quenodesoxicólico (CDCA).
O efeito do CDCA depende fortemente da idade no início do tratamento.
A revisão de Ma et al. (2021) mostrou que pacientes que iniciaram o tratamento após os 25 anos têm pior prognóstico em comparação ao grupo de tratamento precoce, e a melhora do dano neurológico avançado é difícil 5).
O’Keefe et al. (2025) relataram um caso diagnosticado aos 53 anos e iniciado com CDCA 750 mg/dia, no qual estabilidade clínica e melhora bioquímica (redução do colestanol sérico e normalização dos álcoois biliares urinários) foram alcançadas por 3 anos, mas não houve melhora dos distúrbios neurológicos preexistentes1).
A cirurgia é considerada para xantomas tendíneos grandes que não regridem com terapia medicamentosa.
Qi et al. (2023) realizaram ressecção de xantomas tendíneos bilaterais do Aquiles (16 cm cada) e reconstrução com ligamento iliotibial vascularizado 8). Aos 9 anos de pós-operatório, obteve-se bom resultado funcional com escore AOFAS 100/100.
Nakazawa et al. (2021) realizaram ressecção endoscópica de xantoma tendíneo do olécrano em paciente de 44 anos com CTX 9). Aos 2 anos de pós-operatório, não houve recidiva nem distúrbio sensitivo na área da ferida.
Recomenda-se iniciar o tratamento o mais precocemente possível. Pacientes que iniciaram o tratamento após os 25 anos apresentam pior prognóstico em comparação ao grupo de tratamento precoce5). Se o CDCA for iniciado na fase pré-sintomática, as complicações da doença podem ser prevenidas, e a importância do diagnóstico e tratamento na fase de catarata juvenil é extremamente significativa.
O gene CYP27A1 está localizado no cromossomo 2q35 e consiste em 9 éxons. O maior transcrito tem aproximadamente 1895 pb e codifica a esterol 27-hidroxilase de 531 aminoácidos4). A enzima madura consiste em 498 aminoácidos e contém um sinal mitocondrial de 33 aminoácidos4).
A esterol 27-hidroxilase pertence à família do citocromo P450 mitocondrial e catalisa a oxidação da cadeia lateral de intermediários esteróis. O sítio de ligação à adrenodoxina (resíduos 351-365) e o sítio de ligação ao heme (resíduos 435-464) são altamente conservados4). Também está envolvida na hidroxilação da vitamina D3 nas posições C-1 e C-254).
Normalmente, o colesterol é convertido em CDCA pela esterol 27-hidroxilase e excretado como ácido biliar. A deficiência enzimática causa o seguinte:
Acredita-se que o acúmulo de colestanol no cérebro ative a via apoptótica e cause morte neuronal6). As alterações de sinal do núcleo denteado na RM refletem desmielinização e degeneração axonal secundárias à deposição lipídica5).
O sinal hipointenso em T2/FLAIR/SWI no núcleo denteado aparece ao longo do tempo e reflete desmielinização, deposição de hemossiderina, microcalcificações, necrose e alterações císticas5). Essa alteração pode ser um biomarcador de progressão da doença que prediz piora clínica e na RM apesar do tratamento com CDCA5).
Rashvand et al. (2021) relataram a mutação de splicing c.1184+1G>A identificada em uma família iraniana, resultando em três transcritos anormais4). Todas as proteínas anormais carecem do domínio de ligação à ferredoxina e/ou do domínio de ligação ao heme, e a atividade enzimática é indetectável.
O desenvolvimento de um método de triagem para CTX usando sangue seco em papel filtro (DBS) de recém-nascidos está em andamento. Um método sensível para detectar precursores de ácidos biliares cetosterol acumulados foi relatado, onde a concentração de DBS em pacientes com CTX (120–214 ng/mL) foi cerca de 10 vezes maior do que em crianças não afetadas (16,4±6,0 ng/mL).
No estudo de coorte prospectivo de Fernandez-Eulate et al. (2022), 1 em 30 pacientes (3,3%) com catarata bilateral juvenil foi diagnosticado com CTX por meio da triagem de colestanol 2). Esse paciente não apresentava outros sintomas de CTX, demonstrando a utilidade do diagnóstico precoce apenas com base na catarata. Na coorte de catarata, elevações moderadas de colestanol foram significativamente mais frequentes em comparação ao grupo controle (17,2% vs. 4,2%; p=0,014).
Foi relatado um caso de atraso no diagnóstico porque o painel genético inicial não incluía CYP27A1 1). Quando houver suspeita de paraplegia espástica ou doença neurodegenerativa progressiva, recomenda-se o uso de um painel genético abrangente que inclua CYP27A1, ou a realização de sequenciamento do exoma completo.
