眼科檢查所見
腦腱黃色瘤症（CTX）
一目瞭然的重點
Section titled “一目瞭然的重點”1. 腦腱黃色瘤症（CTX）簡介
Section titled “1. 腦腱黃色瘤症（CTX）簡介”腦腱黃色瘤症（cerebrotendinous xanthomatosis; CTX）是一種因CYP27A1基因突變導致固醇27-羥化酶缺乏的體染色體隱性脂質儲積疾病。1937年由Van Bogaert等人首次報告。
由於膽汁酸合成受損，膽固醇與膽汁醇積聚於腦、周邊神經、水晶體、肌腱、骨骼等處，引起多種全身症狀。
美國的盛行率估計為每10萬人中有3至5人。全球約有400至425例報告，但很可能有許多未診斷的病例。在摩洛哥猶太人中，盛行率高達每108人中有1人。女性略多。
CYP27A1基因已知約有259種突變，其中85種被認為是致病性或可能致病性4)。突變類型中，剪接位點突變佔29%最多，且突變集中在第4號外顯子4)。
在大型病例系列（49例）中，白內障佔92%，錐體束徵佔92%，小腦徵象及周邊神經病變佔82%，肌腱黃色瘤佔78%，認知障礙佔78%。診斷時的平均年齡為35.5歲，從症狀出現到診斷約延遲16年以上。
Ma等人（2021）回顧了2016至2019年間的25例報告，發現神經症狀佔92%、白內障佔60%、肌腱黃色瘤佔68%、慢性腹瀉佔20%5)。平均年齡為36.6歲。
Q
CTX為什麼容易延誤診斷？
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”CTX的臨床表現因發病年齡而異。
- 慢性腹瀉：常為首發全身症狀，可能始於嬰兒期。因不伴隨吸收不良或生長障礙，容易被忽略。
- 視力下降：伴隨幼年性白內障，通常在4至18歲發病。
- 步行障礙：隨著錐體束徵和小腦徵的進展，在20歲以後變得明顯。
- 認知功能下降：可能從幼年時期即出現學習障礙和記憶力減退。
- 精神症狀：也有報告指出行為改變、幻覺、憂鬱、攻擊性等症狀。
CTX的主要臨床表現可分為眼科表現、肌腱黃色瘤和神經學表現三大類。
肌腱黃色瘤
跟腱黃色瘤：最常見的部位。通常在十幾歲後半至二十多歲出現。
其他部位：也可發生於肘部、手指伸肌腱、髕腱、頸部肌腱。
無法觸及的情況：有時黃色瘤無法觸及，僅在MRI檢查時才被發現3)。
神經學檢查
即使帶有相同CYP27A1基因突變的兄弟姐妹，其表現型也可能不同。有報告指出，一對帶有相同純合子突變的兄弟中，一人出現齒狀核鈣化與小腦萎縮，另一人的MRI檢查結果則正常6)。伊朗的一個家族報告也顯示，三名帶有相同突變的兄弟姐妹在凹足、癲癇與黃色瘤的部位上存在差異4)。
罕見的臨床表現包括肺部病變。
Zaizen等人（2021）報告一名55歲的CTX患者，胸部CT顯示瀰漫性微小结節影，經支氣管肺活檢證實有泡沫狀巨噬細胞與脂質結晶裂隙7)。經CDCA治療2年後，血清膽固醇醇從28 μg/mL降至5.9 μg/mL，肺部病變也隨之縮小。
Q
CTX的白內障有哪些特徵？
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”CTX是由CYP27A1基因（染色體2q35）突變引起的體染色體隱性遺傳疾病。
CYP27A1編碼粒線體中的固醇27-羥化酶，負責將膽固醇轉化為鵝去氧膽酸（CDCA）。此酵素的缺乏會導致以下代謝異常：
- CDCA合成減少：CDCA是膽固醇7α-羥化酶的抑制因子，其減少會激活替代途徑。
- 膽固醇醇（cholestanol）積累：作為異常膽汁酸合成的副產物，積累於血液和組織中。
- 膽汁醇（bile alcohols）增加：經由膽汁、尿液和糞便排出。
膽固醇醇特別容易沉積於腦部、周邊神經、水晶體、肌腱和骨骼，導致器官損傷。
已有超過50種致病性變異被報導，其中錯義變異約佔45%6)。近親結婚家系中常見純合子變異4)。即使同一變異，表現型也可能差異很大，基因型與表現型的關聯性不強4)。
Q
如果家族中有CTX患者該怎麼辦？
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”CTX的診斷需要結合臨床懷疑、生化檢查、影像檢查和基因分析的綜合性方法1)。
若出現嬰兒期發作的慢性腹瀉、年輕型雙眼白內障、肌腱黃色瘤、以及進行性神經精神症狀的組合，應懷疑CTX。已有「懷疑指數（suspicion index）」表格作為診斷輔助，建議分數達100以上時應進一步檢測血清膽固醇。
| 檢查項目 | 特徵 |
|---|---|
| 血漿膽固醇 | 升高至正常的5～10倍 |
| 血漿膽固醇 | 正常至偏低 |
| 尿中膽汁醇 | 顯著升高 |
血漿膽固醇是最容易使用的生物標誌物2)。若患者膽固醇值正常卻出現腱黃瘤，應強烈懷疑CTX。
腦部MRI在CTX的診斷評估中很重要。
- 齒狀核訊號異常：T2加權像/FLAIR像上的對稱性異常訊號是最常見的發現5)。
- 大腦及小腦白質異常訊號：在腦室周圍白質、內囊後肢、大腦腳、橋腦前部可見5)。
- 小腦萎縮：在進展病例中可觀察到。
- SWI上的齒狀核低信號：反映微小鈣化，可作為疾病進展的標誌5)。
腦部MRI異常見於84%（21/25例）的報告病例，但即使MRI正常，也不能排除CTX的可能性5)。
O’Keefe等人（2025）報告了一例53歲女性，在25年的痙攣性截癱病程中被推定為遺傳性痙攣性截癱，通過跟腱MRI發現黃色瘤，經生化及遺傳學檢查確診為CTX1)。最初的基因檢測組合未包含CYP27A1，導致診斷延遲。
CYP27A1基因的序列分析是黃金標準。若檢測到意義不明的變異（VUS），則根據ACMG指南，整合臨床表現、生化檢查及影像學檢查結果來判定其致病性1)。
從青年性白內障進行篩檢
Section titled “從青年性白內障進行篩檢”Fernandez-Eulate等人（2022）前瞻性地對30例原因不明的雙側年輕型白內障患者進行膽固醇醇篩檢2)。其中1例（3.3%）顯示顯著膽固醇醇升高（68 μmol/L，正常值<10），確診為CTX。該患者為19歲女性，白內障形態為後囊下白內障合併皮質fleck-like混濁。
- 家族性高膽固醇血症：可見肌腱黃色瘤，但總膽固醇和LDL膽固醇升高。CTX則正常至偏低。
- 植物固醇血症：表現為肌腱黃色瘤和動脈硬化，但無神經症狀、腹瀉或白內障。
- 第一型強直性肌肉失養症：伴有年輕型白內障，但白內障形態為「聖誕樹」樣，不同於CTX的fleck-like混濁2)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”CTX的標準治療為口服鵝去氧膽酸（CDCA）。
- CDCA：成人750毫克/日，兒童10～20毫克/公斤/日6)。透過補充膽汁酸抑制膽固醇醇的生成。
- 史達汀（HMG-CoA還原酶抑制劑）：與CDCA合併使用作為輔助治療。需注意肌肉病變。
- 膽酸：部分病例報告顯示可降低膽固醇醇並改善神經症狀。
CDCA的療效高度依賴於開始治療的年齡。
Ma等人（2021）的回顧研究顯示，25歲後才開始治療的患者預後較早期治療組差，且已發生的神經病變難以逆轉5)。
O’Keefe等人（2025）報告一例53歲確診並開始CDCA 750毫克/日的患者，在三年期間臨床狀況穩定且生化指標改善（血清膽固醇醇下降、尿液膽汁醇正常化），但既有的神經病變未見改善1)。
- 白內障手術：針對視功能障礙施行。
- 癲癇、痙攣、帕金森症的藥物治療。
- 骨質疏鬆症的治療。
肌腱黃色瘤的外科治療
Section titled “肌腱黃色瘤的外科治療”對於藥物治療無法縮小的巨大肌腱黃色瘤，可考慮手術。
Qi等人（2023）切除雙側跟腱黃色瘤（各16公分），並以帶血管蒂的髂脛束進行重建8)。術後9年AOFAS評分為100/100，功能預後良好。
Nakazawa等人（2021）對一名44歲CTX患者的鷹嘴肌腱黃色瘤進行內視鏡切除9)。術後2年無復發，且無創口知覺障礙。
Q
CDCA何時應開始使用？
A
建議盡早開始治療。25歲後才開始治療的患者預後較早期治療組差5)。在發病前階段開始使用CDCA可預防疾病併發症的發生，因此在年輕性白內障階段進行診斷和治療具有極重要的意義。
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”CYP27A1基因位於染色體2q35，由9個外顯子組成。最大的轉錄產物長約1895 bp，編碼531個胺基酸的固醇27-羥化酶4)。成熟酶由498個胺基酸組成，包含33個胺基酸的粒線體信號序列4)。
固醇27-羥化酶屬於粒線體細胞色素P450家族，催化固醇中間體的側鏈氧化。腎上腺皮質鐵氧還蛋白結合位點（殘基351-365）和血基質結合位點（殘基435-464）高度保守4)。此外，該酶也參與維生素D3的C-1和C-25位羥化4)。
代謝異常的機制
Section titled “代謝異常的機制”正常情況下，膽固醇經由固醇27-羥化酶轉化為CDCA，並作為膽汁酸排出。酵素缺乏會導致以下情況：
- CDCA生成減少：CDCA對膽固醇7α-羥化酶的負反饋調節喪失，替代途徑被活化。
- 膽固醇醇與膽汁醇過量生成：作為替代途徑的副產物而累積。
- 組織沉積：膽固醇醇選擇性地累積於腦部、周邊神經、水晶體、肌腱和骨骼。
神經病變的機制
Section titled “神經病變的機制”腦內膽固醇醇的累積被認為會活化細胞凋亡途徑，導致神經細胞死亡6)。MRI上的齒狀核訊號變化反映了繼發於脂質沉積的脫髓鞘與軸突變性5)。
齒狀核的T2/FLAIR/SWI低訊號會隨時間出現，反映脫髓鞘、血鐵質沉積、微小鈣化、壞死與囊性變化5)。此變化可作為疾病進展的生物標誌物，預測即使接受CDCA治療仍出現臨床與MRI惡化5)。
剪接突變的分子機制
Section titled “剪接突變的分子機制”Rashvand等人（2021）報告在一個伊朗家系中鑑定出的c.1184+1G>A剪接突變會產生三種異常轉錄產物4)。所有異常蛋白均缺乏鐵氧還蛋白結合結構域和/或血紅素結合結構域，且無法檢測到酶活性。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”利用新生兒乾燥濾紙血片（DBS）進行CTX篩檢的方法正在開發中。已有報告提出高靈敏度檢測累積酮固醇膽汁酸前驅物的方法，CTX患者的DBS濃度（120–214 ng/mL）約為非患病嬰兒（16.4±6.0 ng/mL）的10倍。
年輕型白內障的前瞻性篩檢
Section titled “年輕型白內障的前瞻性篩檢”Fernandez-Eulate等人（2022）的前瞻性世代研究顯示，在30名年輕型雙側白內障患者中，有1名（3.3%）透過膽固醇篩檢確診為CTX2)。該患者並無其他CTX症狀，顯示僅以白內障進行早期診斷的實用性。白內障組中中度膽固醇升高的比例顯著高於對照組（17.2% vs. 4.2%; p=0.014）。
基因檢測組合的改善
Section titled “基因檢測組合的改善”有報告指出，初次基因檢測組合未包含CYP27A1導致診斷延遲的案例1)。若懷疑痙攣性截癱或進行性神經退化性疾病，建議使用包含CYP27A1的全面性基因檢測組合，或進行全外顯子組定序。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- O’Keefe E, Kiernan M, Huynh W. Cerebrotendinous xanthomatosis: A complex interplay between a clinically and genetically heterogeneous condition. Eur J Neurol. 2025;32:e70006.
- Fernandez-Eulate G, Martin GC, Dureau P, et al. Prospective cholestanol screening of cerebrotendinous xanthomatosis among patients with juvenile-onset unexplained bilateral cataracts. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:434.
- Ghoshouni H, Sarmadian R, Irilouzadian R, et al. A rare case of cerebrotendinous xanthomatosis associated with a mutation on COG8 gene. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:1-4.
- Rashvand Z, Kahrizi K, Najmabadi H, et al. Clinical and genetic characteristics of splicing variant in CYP27A1 in an Iranian family with cerebrotendinous xanthomatosis. Iran Biomed J. 2021;25(2):132-139.
- Ma C, Ren YD, Wang JC, et al. The clinical and imaging features of cerebrotendinous xanthomatosis: a case report and review of the literature. Medicine. 2021;100(9):e24687.
- Mahadevan N, Thiruvadi V, C P, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: report of two siblings with the same mutation but variable presentation. Cureus. 2023;15(1):e33378.
- Zaizen Y, Tominaga M, Nagata S, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis with radiological abnormalities of the chest. BMJ Case Rep. 2021;14:e243715.
- Qi J, Fang L, Hao W, et al. Resection of bilateral massive Achilles tendon xanthomata with reconstruction using vascularized iliotibial tract: a case report and literature review. Medicine. 2023;102(49):e36247.
- Nakazawa K, Yano K, Kaneshiro Y, et al. Endoscopic resection of tendon xanthoma in the elbow of a patient with cerebrotendinous xanthomatosis. BMJ Case Rep. 2021;14:e244931.