گزانتوماتوز مغزی-تاندونی (cerebrotendinous xanthomatosis; CTX) یک بیماری ذخیرهای لیپید با وراثت اتوزومال مغلوب است که در اثر جهش در ژن CYP27A1 و کمبود آنزیم استرول 27-هیدروکسیلاز ایجاد میشود. این بیماری اولین بار در سال 1937 توسط ون بوگارت و همکاران گزارش شد.
به دلیل اختلال در سنتز اسیدهای صفراوی، کلستانول و الکلهای صفراوی در مغز، اعصاب محیطی، عدسی چشم، تاندونها و استخوانها تجمع یافته و علائم سیستمیک متنوعی ایجاد میکنند.
شیوع در ایالات متحده ۳ تا ۵ نفر در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر تخمین زده میشود. در سراسر جهان حدود ۴۰۰ تا ۴۲۵ مورد گزارش شده است، اما احتمال کمتشخیصی زیاد است. در یهودیان مراکشی، شیوع ۱ در ۱۰۸ نفر است. در زنان کمی شایعتر است.
حدود ۲۵۹ جهش در ژن CYP27A1 شناخته شده است که ۸۵ مورد آن بیماریزا یا احتمالاً بیماریزا هستند4). شایعترین نوع جهش، جهش در محل پیرایش (splice site) با ۲۹٪ است و جهشها در اگزون ۴ متمرکز شدهاند4).
در یک سری بزرگ از موارد (۴۹ بیمار)، آب مروارید در ۹۲٪، علائم دستگاه هرمی در ۹۲٪، علائم مخچهای و نوروپاتی محیطی در ۸۲٪، زانتوماهای تاندونی در ۷۸٪ و اختلال شناختی در ۷۸٪ مشاهده شد. میانگین سن در زمان تشخیص ۳۵٫۵ سال بود و از شروع علائم تا تشخیص بیش از ۱۶ سال تأخیر وجود دارد.
Ma و همکاران (۲۰۲۱) ۲۵ مورد گزارش شده بین سالهای ۲۰۱۶ تا ۲۰۱۹ را مرور کردند و علائم عصبی را در ۹۲٪، آب مروارید را در ۶۰٪، زانتوماهای تاندونی را در ۶۸٪ و اسهال مزمن را در ۲۰٪ گزارش کردند5). میانگین سنی ۳۶٫۶ سال بود.
زمان شروع و شدت علائم متنوع است و اسهال دوران نوزادی و آب مروارید جوانی اغلب با بیماریهای دیگر اشتباه گرفته میشود. اغلب تا زمانی که علائم عصبی ظاهر شوند نادیده گرفته میشود و ممکن است CYP27A1 در اولین پانل ژنتیکی گنجانده نشود1). تأخیر در تشخیص منجر به آسیب عصبی غیرقابل برگشت میشود، بنابراین در صورت مشاهده آب مروارید جوانی یا اسهال غیرقابل توضیح، مهم است که این بیماری را در تشخیص افتراقی در نظر گرفت.
تصویر بالینی CTX بسته به زمان شروع علائم متفاوت است.
یافتههای بالینی اصلی CTX به سه دسته یافتههای چشمی، گزانتوم تاندونی و یافتههای عصبی تقسیم میشوند.
یافتههای چشمی
آب مروارید جوانی: شایعترین یافته (۹۲٪). آب مروارید زیرکپسولی خلفی همراه با کدورتهای خالمانند قشری (cortical fleck-like opacities) برای CTX مشخص است2).
گزانتلاسما پلک: رسوب کلسترول در پلکها.
آتروفی عصب بینایی: ممکن است با نقص مردمک آوران و اسکوتوم مرکزی همراه باشد.
گزانتوم تاندون
گزانتوم تاندون آشیل: شایعترین محل. معمولاً در اواخر نوجوانی تا دهه سوم زندگی ظاهر میشود.
سایر نواحی: در تاندونهای اکستانسور آرنج و انگشتان، تاندون کشکک و تاندونهای گردن نیز رخ میدهد.
در صورت غیرقابل لمس بودن: گاهی گزانتوم قابل لمس نیست و اولین بار در MRI کشف میشود3).
یافتههای عصبی
علائم دستگاه هرمی: پاراپلژی اسپاستیک، افزایش رفلکسهای تاندونی، رفلکس بابینسکی مثبت.
علائم مخچهای: آتاکسی، دیسآرتری، نیستاگموس.
اختلال شناختی/زوال عقل: از دهه سوم زندگی پیشرفت میکند و بیش از نیمی از بیماران دچار زوال عقل میشوند.
حتی در میان خواهر و برادرهایی که دارای جهش یکسان CYP27A1 هستند، فنوتیپ میتواند متفاوت باشد. در یک گزارش، در یکی از برادران با جهش هموزیگوت مشابه، کلسیفیکاسیون هستههای دندانهای و آتروفی مخچه مشاهده شد، در حالی که در دیگری یافتههای MRI طبیعی بود6). همچنین در گزارش یک خانواده ایرانی، در میان سه خواهر و برادر با جهش مشابه، تفاوتهایی در پاهای گود، صرع و محل گزانتوما مشاهده شد4).
درگیری ریه به عنوان یک تظاهر نادر وجود دارد.
Zaizen و همکاران (2021) در یک بیمار CTX 55 ساله، ندولهای میکرو منتشر در CT قفسه سینه مشاهده کردند و بیوپسی ترانسبرونشیال ماکروفاژهای کفآلود و شکافهای کریستال لیپید را تأیید کرد7). پس از دو سال درمان با CDCA، کلستانول سرم از 28 μg/mL به 5.9 μg/mL کاهش یافت و ضایعات ریوی نیز کوچکتر شدند.
شکلی از آب مروارید زیرکپسولی خلفی همراه با کدورتهای خالمانند قشری (cortical fleck-like opacities) برای CTX مشخص است 2). معمولاً دوطرفه است و در سنین ۴ تا ۱۸ سالگی بروز میکند. آب مروارید در ۷۵٪ بیماران CTX اولین علامت است، بنابراین در مواجهه با آب مروارید دوطرفه جوانی باید احتمال CTX را در نظر گرفت.
CTX یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن CYP27A1 (کروموزوم 2q35) است.
CYP27A1 آنزیم استرول 27-هیدروکسیلاز میتوکندریایی را کد میکند که مسئول تبدیل کلسترول به اسید چنودئوکسی کولیک (CDCA) است. کمبود این آنزیم منجر به ناهنجاریهای متابولیک زیر میشود.
کلستانول به ویژه در مغز، اعصاب محیطی، عدسی، تاندونها و استخوانها رسوب کرده و باعث آسیب اندامی میشود.
بیش از 50 جهش بیماریزا گزارش شده است که حدود 45% آنها جهشهای بدمعنی هستند6). در خانوادههای با ازدواج فامیلی، جهشهای هموزیگوت شایعتر است4). حتی با یک جهش یکسان، فنوتیپ میتواند بسیار متفاوت باشد و همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ ضعیف است4).
تشخیص CTX نیازمند یک رویکرد جامع شامل شک بالینی، آزمایشهای بیوشیمیایی، تصویربرداری و آنالیز ژنتیکی است1).
ترکیبی از اسهال مزمن شروعشونده در شیرخوارگی، آب مروارید دوطرفه در سنین پایین، گزانتوم تاندونی و علائم عصبی-روانی پیشرونده، شک به CTX را مطرح میکند. جدول «شاخص شک» به عنوان کمک تشخیصی پیشنهاد شده است و در صورت امتیاز ۱۰۰ یا بیشتر، باید به اندازهگیری کلستانول سرم اقدام کرد.
| اقلام آزمایش | ویژگی |
|---|---|
| کلستانول پلاسما | افزایش ۵ تا ۱۰ برابر طبیعی |
| کلسترول پلاسما | طبیعی تا پایین |
| الکل صفراوی ادرار | به طور قابل توجهی افزایش یافته |
کلستانول پلاسما در دسترسترین بیومارکر است2). در بیماران با سطح کلسترول طبیعی که زانتوما تاندونی دارند، باید به شدت به CTX مشکوک شد.
MRI مغز در ارزیابی تشخیصی CTX مهم است.
ناهنجاریهای MRI مغز در 84% موارد گزارششده (21 از 25 مورد) مشاهده شد، اما MRI طبیعی نیز نمیتواند CTX را رد کند5).
O’Keefe و همکاران (2025) موردی از یک زن 53 ساله را گزارش کردند که به مدت 25 سال با تشخیص پاراپلژی اسپاستیک ارثی تحت نظر بود. در MRI تاندون آشیل، گزانتوما کشف شد و پس از آزمایشهای بیوشیمیایی و ژنتیکی، تشخیص CTX داده شد1). اولین پانل ژنی شامل CYP27A1 نبود که باعث تأخیر در تشخیص شد.
توالییابی ژن CYP27A1 استاندارد طلایی است. در صورت تشخیص واریانت با اهمیت نامشخص (VUS)، بر اساس راهنمای ACMG و با تلفیق یافتههای بالینی، بیوشیمیایی و تصویربرداری، بیماریزایی تعیین میشود1).
Fernandez-Eulate و همکاران (2022) غربالگری کلستانول را به صورت آیندهنگر بر روی 30 بیمار مبتلا به آب مروارید دوطرفه با علت ناشناخته در سنین پایین انجام دادند 2). یک مورد (3.3%) سطح کلستانول به طور قابل توجهی بالا (68 میکرومول در لیتر، نرمال <10) نشان داد و CTX تشخیص داده شد. این بیمار یک زن 19 ساله بود که آب مروارید کپسول خلفی همراه با کدورتهای خالمانند قشری داشت.
درمان استاندارد CTX تجویز خوراکی اسید چنودئوکسی کولیک (CDCA) است.
اثر CDCA به شدت به سن شروع درمان بستگی دارد.
در مرور Ma و همکاران (2021)، بیمارانی که درمان را پس از 25 سالگی شروع کردند، نسبت به گروه درمان زودهنگام پیشآگهی بدتری داشتند و بهبود آسیب عصبی پیشرفته دشوار بود5).
O’Keefe و همکاران (2025) در یک مورد که در 53 سالگی تشخیص داده شد و CDCA 750 میلیگرم در روز شروع شد، به مدت 3 سال ثبات بالینی و بهبود بیوشیمیایی (کاهش کلستانول سرم و نرمال شدن الکلهای صفراوی ادرار) حاصل شد، اما آسیب عصبی موجود بهبود نیافت1).
برای تاندون گزانتومای بزرگ که با دارودرمانی کوچک نمیشود، جراحی در نظر گرفته میشود.
Qi و همکاران (2023) تاندون گزانتومای دوطرفه آشیل (هر کدام 16 سانتیمتر) را برداشته و با استفاده از نوار ایلیوتیبیال عروقی بازسازی کردند8). نه سال پس از جراحی، نمره AOFAS 100/100 و نتیجه عملکردی خوبی حاصل شد.
Nakazawa و همکاران (2021) در یک بیمار 44 ساله مبتلا به CTX، تاندون گزانتومای اولکرانون را با روش آندوسکوپیک برداشتند9). دو سال پس از جراحی، عود نداشت و اختلال حسی در ناحیه جراحی مشاهده نشد.
توصیه میشود درمان در اسرع وقت آغاز شود. نشان داده شده است که بیمارانی که درمان را پس از ۲۵ سالگی شروع میکنند، نسبت به گروه درمان زودهنگام پیشآگهی بدتری دارند5). شروع CDCA در مرحله پیش از بروز علائم میتواند از بروز عوارض بیماری جلوگیری کند و تشخیص و شروع درمان در مرحله آب مروارید جوانی اهمیت بسیار زیادی دارد.
ژن CYP27A1 در موقعیت 2q35 کروموزوم قرار دارد و از ۹ اگزون تشکیل شده است. بزرگترین رونوشت حدود ۱۸۹۵ جفت باز طول دارد و آنزیم استرول ۲۷-هیدروکسیلاز با ۵۳۱ اسید آمینه را کد میکند4). آنزیم بالغ از ۴۹۸ اسید آمینه تشکیل شده و شامل یک توالی سیگنال میتوکندریایی با ۳۳ اسید آمینه است4).
استرول ۲۷-هیدروکسیلاز متعلق به خانواده سیتوکروم P450 میتوکندریایی است و اکسیداسیون زنجیره جانبی واسطههای استرول را کاتالیز میکند. محل اتصال آدرنودوکسین (باقیماندههای ۳۵۱ تا ۳۶۵) و محل اتصال هم (باقیماندههای ۴۳۵ تا ۴۶۴) به شدت حفظ شدهاند4). این آنزیم همچنین در هیدروکسیلاسیون موقعیتهای C-1 و C-25 ویتامین D3 نقش دارد4).
در حالت طبیعی، کلسترول توسط استرول 27-هیدروکسیلاز به CDCA تبدیل شده و به عنوان اسید صفراوی دفع میشود. کمبود آنزیم منجر به موارد زیر میشود.
تصور میشود تجمع کلستانول در مغز مسیر آپوپتوز را فعال کرده و باعث مرگ سلولهای عصبی شود6). تغییرات سیگنال هسته دندانهای در MRI نشاندهنده دمیلیناسیون و دژنراسیون آکسونی ثانویه به رسوب لیپید است5).
سیگنال کم در T2/FLAIR/SWI هسته دندانهای به مرور ظاهر شده و نشاندهنده دمیلیناسیون، رسوب هموسیدرین، میکروکلسیفیکاسیون، نکروز و تغییرات کیستیک است5). این تغییر میتواند یک بیومارکر پیشرفت بیماری باشد که وخامت بالینی و MRI را با وجود درمان با CDCA پیشبینی میکند5).
راشوند و همکاران (2021) گزارش کردند که جهش پیرایش c.1184+1G>A شناساییشده در یک خانواده ایرانی منجر به تولید سه رونوشت غیرطبیعی میشود4). تمام پروتئینهای غیرطبیعی فاقد دامنه اتصال فرودوکسین و/یا دامنه اتصال هم بودند و فعالیت آنزیمی قابل تشخیص نبود.
روش غربالگری CTX با استفاده از خون خشکشده روی کاغذ صافی (DBS) نوزادان در حال توسعه است. روشی با حساسیت بالا برای تشخیص پیشسازهای اسید صفراوی کتوستروئیدی تجمعیافته گزارش شده است. غلظت DBS در بیماران CTX (214-120 نانوگرم در میلیلیتر) حدود 10 برابر نوزادان غیرمبتلا (6.0±16.4 نانوگرم در میلیلیتر) بود.
در مطالعه کوهورت آیندهنگر Fernandez-Eulate و همکاران (2022)، از 30 بیمار مبتلا به آبمروارید دوطرفه جوانی، یک مورد (3.3%) با غربالگری کلستانول به عنوان CTX تشخیص داده شد 2). این بیمار علائم دیگر CTX را نشان نداد و سودمندی تشخیص زودهنگام تنها با آبمروارید مشخص شد. در کوهورت آبمروارید، افزایش متوسط کلستانول به طور معنیداری بیشتر از گروه کنترل بود (17.2% در مقابل 4.2%؛ p=0.014).
مواردی گزارش شده است که در پانل ژنی اولیه CYP27A1 گنجانده نشده و تشخیص به تأخیر افتاده است 1). در صورت مشکوک بودن به پاراپلژی اسپاستیک یا بیماریهای نورودژنراتیو پیشرونده، استفاده از پانل ژنی جامع شامل CYP27A1 یا انجام توالییابی کامل اگزوم توصیه میشود.
