هوموسیستینوری (homocystinuria) بیماریای است که در اثر کمبود مادرزادی آنزیم سیستاتیونین بتا سینتاز (CBS) در مسیر متابولیسم متیونین ایجاد میشود و منجر به تجمع هوموسیستین در خون و دفع زیاد آن در ادرار میگردد. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد.
ژن CBS بر روی کروموزوم 21 (21q22.3) قرار دارد. تاکنون 164 جهش بیماریزا شناسایی شده است که شایعترین آنها p.Ile278Thr و p.Gly307Ser هستند. 67٪ جهشها از نوع missense میباشند.
شیوع جهانی این بیماری بر اساس سوابق پزشکی 0.82 در 100,000 نفر و بر اساس غربالگری نوزادان 1.09 در 100,000 نفر تخمین زده میشود. در ژاپن، بروز بیماری 1 در 1,000,000 تولد گزارش شده است. در ایرلند، فراوانی بالای 1 در 64,900 تولد گزارش شده است2). این بیماری جزو غربالگری نوزادان است و با افزایش سطح متیونین خون شناسایی میشود.
چهار علامت اصلی عبارتند از: دررفتگی عدسی، ناتوانی ذهنی، ناهنجاریهای اسکلتی (شکل شبه مارفان)، و ترومبوآمبولی1).
Qچه تفاوتی با سندرم مارفان دارد؟
A
هر دو بیماری ناهنجاریهای اسکلتی و دررفتگی عدسی را نشان میدهند، اما تفاوتهایی دارند. جهت جابجایی عدسی در هوموسیستینوری اغلب به سمت پایین است، در حالی که در سندرم مارفان به سمت بالا و بالا-گیجگاهی است. سندرم مارفان با ناتوانی ذهنی همراه نیست و معمولاً پوکی استخوان دیده نمیشود. همچنین الگوی توارث در سندرم مارفان اتوزومال غالب است.
علائم چشمی شامل موارد زیر به عنوان علائم ذهنی اصلی هستند.
کاهش بینایی: با پیشرفت جابجایی عدسی، نزدیکبینی و آستیگماتیسم افزایش مییابد. ممکن است دوبینی یک چشمی نیز رخ دهد.
نزدیکبینی شدید: دومین علامت شایع چشمی است. هم علت محوری و هم عدسی میتوانند نقش داشته باشند. در بیمارانی که در بدو تولد تشخیص داده شده و به خوبی کنترل شدهاند، دید طبیعی تا اختلال انکساری خفیف باقی میماند، اما در موارد کنترل نشده، نزدیکبینی پیشرونده شدید بیش از ۵- دیوپتر ایجاد میشود.
درد حاد چشم و کاهش بینایی: ممکن است به دلیل حمله گلوکوم ناشی از بلوک مردمک به علت جابجایی قدامی عدسی رخ دهد.
علائم ذهنی سیستمیک به شرح زیر است:
ناهنجاریهای اسکلتی: قد بلند، اندامهای بلند، اسکولیوز، قفسه سینه قیفی شکل و سایر ویژگیهای شبه مارفان.
تأخیر رشد و صرع: ممکن است علائم روانی به عنوان اختلال سیستم عصبی مرکزی دیده شود.
ترومبوآمبولی: در صورت عدم درمان، پس از بلوغ ترومبوز عروق کرونر، آمبولی ریه و ترومبوز یا آمبولی مغزی رخ میدهد.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
جابجایی عدسی: مشخصترین یافته چشمی. در حدود ۹۰٪ بیماران رخ میدهد و دو سوم موارد به سمت پایین-داخلی (اینفرو-نازال) است. دوطرفه و متقارن است. در صورت عدم درمان، تا حدود ۸ سالگی دیده میشود. در حالی که جابجایی در سندرم مارفان به سمت بالا-خارجی است، جابجایی به سمت پایین-داخلی در هوموسیستینوری یک سرنخ مهم برای تشخیص افتراقی است.
iridodonesis و فاکودونزیس: به دلیل ضعف زونولهای زین، عدسی هنگام حرکات چشم میلرزد.
ماهیت هوموسیستینوری کمبود آنزیم CBS است. CBS آنزیم مسیر ترانسسولفوراسیون است که هوموسیستئین را به سیستاتیونین تبدیل میکند و به ویتامین B6 به عنوان کوآنزیم نیاز دارد. کمبود CBS منجر به تجمع هوموسیستئین در خون و آسیب به اندامهای متعدد میشود.
پاتوفیزیولوژی اصلی ناشی از تجمع هوموسیستئین به شرح زیر است:
مهار اتصالات عرضی الاستین: ضعف بافت همبند. باعث ناهنجاریهای اسکلتی و دررفتگی عدسی میشود.
تغییر فیبریلین: به اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی کمک میکند.
کاهش سیستئین: زونولهای عدسی دارای محتوای سیستئین بالایی هستند و کاهش آن باعث ضعف میشود.
افزایش استرس اکسیداتیو: آسیب اندوتلیال عروقی و تسریع آترواسکلروز.
الگوی وراثت اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل باشند، ۲۵٪ از فرزندان مبتلا میشوند و ۵۰٪ ناقلان بدون علامت هستند. آزمایش برای خواهران و برادران بیمار توصیه میشود.
هوموسیستئینمی اکتسابی میتواند ناشی از کمبود ویتامین B6، B9 (فولات) و B12 و همچنین سیگار کشیدن، مصرف الکل، و داروهایی مانند متوترکسات، اکسید نیتروژن، فنی توئین و کاربامازپین باشد.
Qالگوی وراثت چگونه است؟ آیا آزمایش برای خواهر و برادر ضروری است؟
A
این بیماری با وراثت اتوزومال مغلوب منتقل میشود. اگر هر دو والد ناقل باشند، ۲۵٪ از فرزندان مبتلا و ۵۰٪ ناقل خواهند شد. آزمایش برای خواهر و برادرهای بدون علامت کودک مبتلا توصیه میشود.
غربالگری نوزادان مهمترین روش تشخیصی است. با اندازهگیری سطح بالای متیونین خون شناسایی میشود. با این حال، در نوع خفیف پاسخدهنده به پیریدوکسین ممکن است نتیجه منفی کاذب باشد و بعداً با علائم چشمی یا سیستمیک مراجعه کنند.
از آنجایی که متیونین در بیماریهای کبدی و سایر اختلالات متابولیک نیز افزایش مییابد، برای تأیید تشخیص باید دفع زیاد هموسیستین در ادرار تأیید شود.
هدف اصلی درمان، حفظ سطح هموسیستئین در محدوده مناسب و پیشگیری از ترومبوز است. با حفظ غلظت هموسیستئین زیر 100 میکرومول در لیتر در بزرگسالان و زیر 50 میکرومول در لیتر در کودکان، میتوان انتظار توقف پیشرفت سابلوکساسیون عدسی و از سرگیری رشد طبیعی استخوان را داشت.
در بیماران غیرپاسخدهنده به پیریدوکسین، رژیم غذایی محدود از متیونین پایه درمان است. در نوزادان، از شیر خشک مخصوص بدون متیونین و حاوی سیستین همراه با پروتئین طبیعی استفاده میشود و میزان مصرف بر اساس سطح متیونین خون ناشتا با هدف زیر 1 میلیگرم در دسیلیتر تنظیم میگردد. مکملهای اسید فولیک و ویتامین B12 نیز تجویز میشود. رژیم غذایی باید در طول عمر ادامه یابد و کنترل ضعیف میتواند منجر به ترومبوز شود.
دستورالعمل E-HOD (شبکه اروپایی هموسیستینوری) در بیماران پاسخدهنده به پیریدوکسین، هدف را هموسیستئین تام پلاسما زیر 50 میکرومول در لیتر و در بیماران غیرپاسخدهنده زیر 100 میکرومول در لیتر تعیین میکند 1).
یک دهنده متیل است که بازمتیلاسیون هموسیستئین به متیونین را تسریع میکند. به عنوان درمان کمکی در مواردی که با سایر روشها نمیتوان به سطح هدف رسید، استفاده میشود 1).
اصلاح عیوب انکساری: اگر جابجایی عدسی خفیف و دید اصلاحشده خوب باشد، با عینک اصلاح و پیگیری انجام میشود.
جراحی برداشتن عدسی: در صورت پیشرفت جابجایی یا اختلال بینایی اندیکاسیون دارد. به دلیل ناپایداری زونولهای Zinn، اغلب ویترکتومی نیز همراه انجام میشود. پس از جراحی، چشم بدون عدسی میشود و اصلاح با عینک یا لنز تماسی ضروری است. در صورت دشواری استفاده از لنز تماسی، لنز داخل چشمی (ثابتشده در عنبیه، صلبیه یا لنز اتاق قدامی) در نظر گرفته میشود.
گلوکوم ناشی از بلوک مردمک: از داروهای سیکلوپلژیک برای گشاد کردن مردمک و داروهای کاهنده فشار چشم استفاده میشود. داروهای میوتیک (انقباضدهنده مردمک) منع مصرف دارند زیرا عضله مژگانی را منقبض کرده و زونولها را شل میکنند و باعث جابجایی قدامی عدسی میشوند. در موارد عود، مداخله جراحی لازم است.
عدسی کروی: ممکن است نیاز به برداشتن عدسی به روش داخل کپسولی باشد.
Qهنگام جراحی چه نکاتی را باید رعایت کرد؟
A
به دلیل خطر بالای ترومبوآمبولی، کنترل بیوشیمیایی قبل از جراحی بهینه شده و اقدامات پیشگیرانه مانند جوراب الاستیک و هپارین با وزن مولکولی کم انجام شود. در بیهوشی، اکسید نیتروژن (گاز خنده) منع مصرف دارد1). پس از جراحی، راهاندازی زودهنگام و هیدراتاسیون کافی مهم است.
هوموسیستئین یک متابولیت واسطه متیونین است. سه مسیر در متابولیسم آن نقش دارند.
مسیر ترانسسولفوراسیون: توسط CBS (کوفاکتور: ویتامین B6) به طور غیرقابل برگشت به سیستاتیونین تبدیل شده و نهایتاً به سیستئین تبدیل میشود. در این بیماری این مسیر مختل میشود.
مسیر بازمتیلاسیون (MTR): متیونین سنتاز (کوفاکتور: ویتامین B12) یک گروه متیل از 5-متیل THF دریافت کرده و آن را به متیونین بازمیگرداند.
مسیر بازمتیلاسیون (BHMT): بتائین-هوموسیستئین متیل ترانسفراز یک گروه متیل از بتائین دریافت میکند.
تجمع هوموسیستئین ناشی از کمبود CBS از طریق مکانیسمهای زیر منجر به آسیب چندعضوی میشود.
اختلال در اتصالات عرضی گروههای سولفونهیدریل الاستین: باعث ناهنجاری ساختاری بافت همبند شده و عامل اصلی تغییر شکل اسکلتی و دررفتگی عدسی است.
تجمع S-آدنوزیلهموسیستئین (SAH): که واکنشهای متیلاسیون را مهار میکند.
کاهش غلظت سیستئین و سیستاتیونین: که منجر به کاهش ظرفیت آنتیاکسیدانی و افزایش آپوپتوز میشود. از آنجایی که زونولهای عدسی به ویژه غنی از سیستئین هستند، کاهش سیستئین باعث ضعیف شدن آنها و دررفتگی عدسی میشود.
تغییر کیفیت فیبریلین: که به اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی و افزایش ترومبوز کمک میکند.
در مورد ناهنجاریهای اسکلتی، رشد نامتقارن استخوان باعث میشود طول پوبیس-پاشنه از طول سر-پوبیس بیشتر شود 1). گفته میشود ۷۰٪ از بیماران درماننشده تا سن ۱۶ سالگی دچار پوکی استخوان ستون فقرات میشوند 1) که میتواند منجر به فروپاشی مهرهها و اسکولیوز شود. از آنجایی که پوکی استخوان پس از بلوغ آشکار میشود، ارزیابی منظم تراکم استخوان با اسکن DEXA از دوران بلوغ توصیه میشود 1).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
هموسیستینوری یک حالت مستعد ترومبوز است و مدیریت خطر در دوران بارداری یک چالش محسوب میشود.
Hart و همکاران (2021) تجربه ۲ زن مبتلا به هموسیستینوری مقاوم به پیریدوکسین در ایرلند با ۵ بارداری را گزارش کردند 2). دستورالعمل E-HOD تجویز هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) از سهماهه سوم بارداری را توصیه میکند، اما این مرکز از زمان تأیید بارداری LMWH را شروع کرد. در اواخر بارداری، افزایش تحمل متیونین و کاهش سطح هموسیستئین مشاهده شد. با این حال، در یک مورد، بلافاصله پس از قطع LMWH در هفته ۶ پس از زایمان، آمبولی ریه رخ داد که اهمیت نظارت دقیق متابولیک در دوره پس از زایمان و شخصیسازی مدت زمان LMWH را نشان میدهد.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
