L’omocistinuria è una malattia causata da un deficit congenito della cistationina beta-sintasi (CBS) nella via metabolica della metionina, che porta all’accumulo di omocisteina nel sangue e alla sua massiccia escrezione nelle urine. La trasmissione è autosomica recessiva.
Il gene CBS si trova sul cromosoma 21 (21q22.3). Attualmente sono state identificate 164 mutazioni patogene, le più comuni sono p.Ile278Thr e p.Gly307Ser. Il 67% delle mutazioni sono mutazioni missenso.
La prevalenza mondiale è stimata in 0,82 per 100.000 persone sulla base delle cartelle cliniche e 1,09 per 100.000 sulla base dello screening neonatale. In Giappone la frequenza è di circa 1 ogni 1.000.000 di nati. In Irlanda è stata riportata un’alta frequenza di 1 ogni 64.900 nati 2). Questa malattia è oggetto di screening neonatale e viene rilevata da livelli elevati di metionina nel sangue.
Le quattro principali manifestazioni sono lussazione del cristallino, deficit intellettivo, anomalie scheletriche (aspetto marfanoide) e tromboembolia 1).
QIn cosa si differenzia dalla sindrome di Marfan?
A
Entrambe le malattie presentano anomalie scheletriche e lussazione del cristallino, ma ci sono diverse differenze. Nell’omocistinuria lo spostamento del cristallino è spesso verso il basso, mentre nella sindrome di Marfan è spesso verso l’alto e in alto-temporale. La sindrome di Marfan non è associata a deficit intellettivo né a osteoporosi. La trasmissione della sindrome di Marfan è autosomica dominante.
Riduzione dell’acuità visiva: Con la progressione dell’ectopia lenticolare, aumentano miopia e astigmatismo. Può verificarsi anche diplopia monoculare.
Miopia elevata: È il secondo sintomo oculare più comune. Può essere causata sia da fattori assiali che lenticolari. I pazienti diagnosticati alla nascita e ben controllati possono presentare emmetropia o lievi anomalie refrattive, ma nei casi scarsamente controllati si sviluppa una miopia elevata progressiva di -5 D o più.
Dolore oculare acuto e riduzione dell’acuità visiva: Possono verificarsi in un attacco di glaucoma da blocco pupillare dovuto a lussazione anteriore del cristallino.
I sintomi soggettivi sistemici sono i seguenti:
Anomalie scheletriche: Statura alta, arti lunghi, scoliosi, pectus excavatum, ecc., che configurano un habitus marfanoide.
Ritardo dello sviluppo ed epilessia: Come disturbo del sistema nervoso centrale, possono manifestarsi sintomi psichiatrici.
Tromboembolia: Senza trattamento, dopo la pubertà si verificano trombosi coronarica, embolia polmonare e trombosi/embolia cerebrale.
Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico all’esame)
Ectopia lenticolare: Il reperto oculare più caratteristico. Presente in circa il 90% dei pazienti, con spostamento in due terzi dei casi verso il basso e all’interno (infero-nasale). Bilaterale e simmetrico. Senza trattamento, compare entro gli 8 anni di età. Mentre la sindrome di Marfan presenta uno spostamento supero-temporale, lo spostamento infero-nasale dell’omocistinuria è un importante indizio per la diagnosi differenziale.
Iridodonesi e facodonesi: A causa della debolezza delle zonule di Zinn, il cristallino oscilla durante i movimenti oculari.
Glaucoma: Di tipo da blocco pupillare o ad angolo aperto.
Distacco di retina: può verificarsi secondariamente a lussazione del cristallino o miopia elevata.
Reperti sistemici
Habitus marfanoide: alta statura, arti lunghi, aracnodattilia, scoliosi, pectus excavatum. Circa il 50% dei pazienti presenta coinvolgimento scheletrico.
Osteoporosi: il 70% dei pazienti non trattati sviluppa osteoporosi vertebrale entro i 16 anni1).
Disabilità intellettiva: associata a ritardo dello sviluppo, disturbi motori ed epilessia.
Tromboembolia: senza trattamento, il 27% dei pazienti presenta un evento tromboembolico clinicamente rilevabile entro i 15 anni.
L’omocistinuria è causata da un deficit dell’enzima CBS. La CBS converte l’omocisteina in cistationina nella via di transulfurazione e richiede la vitamina B6 come coenzima. Il deficit di CBS porta all’accumulo di omocisteina nel sangue, causando danni multi-organo.
Le principali condizioni patologiche dovute all’accumulo di omocisteina sono:
Inibizione della reticolazione dell’elastina: indebolimento del tessuto connettivo. Causa di anomalie scheletriche e lussazione del cristallino.
Alterazione della fibrillina: contribuisce alla disfunzione endoteliale vascolare.
Riduzione della cisteina: le zonule del cristallino sono ricche di cisteina; la sua riduzione le indebolisce.
Aumento dello stress ossidativo: danno endoteliale vascolare, accelerazione dell’aterosclerosi.
La trasmissione è autosomica recessiva: se entrambi i genitori sono portatori, il 25% dei figli è affetto e il 50% è portatore asintomatico. Si raccomanda lo screening dei fratelli del paziente.
L’iperomocisteinemia acquisita può derivare da carenza di vitamine B6, B9 (folato) o B12, nonché da fumo, consumo di alcol e farmaci come metotrexato, protossido di azoto, fenitoina e carbamazepina.
QQual è la modalità di trasmissione? I fratelli devono essere testati?
A
Si tratta di una trasmissione autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori, il 25% dei figli sarà affetto e il 50% sarà portatore. Si raccomanda il test per i fratelli di un bambino affetto, anche se asintomatici.
Lo screening neonatale di massa è il mezzo diagnostico più importante. Viene rilevato da un elevato livello di metionina nel sangue. Tuttavia, le forme lievi sensibili alla piridossina possono dare falsi negativi e i pazienti possono presentarsi successivamente con sintomi oculari o sistemici.
La metionina può essere elevata anche in malattie epatiche o altri disturbi metabolici, quindi per la conferma diagnostica è necessaria la dimostrazione di una massiccia escrezione urinaria di omocistina.
L’obiettivo principale del trattamento è mantenere il livello di omocisteina entro un range appropriato e prevenire la trombosi. Mantenendo la concentrazione di omocisteina al di sotto di 100 μmol/L negli adulti e di 50 μmol/L nei bambini, si può sperare nell’arresto della progressione della sublussazione del cristallino e nella ripresa della normale crescita ossea.
Nei pazienti non responsivi alla piridossina, una dieta a basso contenuto di metionina è il cardine del trattamento. Per i lattanti, si utilizzano latti speciali senza metionina e arricchiti di cistina, insieme a proteine naturali, regolando l’assunzione per mantenere la metionina plasmatica a digiuno al di sotto di 1 mg/dL. Vengono anche integrati acido folico e vitamina B12. La dieta deve essere proseguita per tutta la vita; uno scarso controllo può causare trombosi.
Le linee guida E-HOD (European Homocystinuria Network) raccomandano un target di omocisteina totale plasmatica <50 μmol/L nei pazienti responsivi alla piridossina e <100 μmol/L nei non responsivi 1).
È un donatore di metile che promuove la rimettilazione dell’omocisteina in metionina. Viene utilizzato come terapia adiuvante quando altri mezzi non riescono a raggiungere il valore target 1).
Correzione refrattiva : Se la deviazione del cristallino è lieve e l’acuità visiva corretta è buona, si procede con correzione con occhiali e osservazione.
Estrazione del cristallino : È indicata in caso di progressione della deviazione o di deficit visivo. A causa dell’instabilità della zonula di Zinn, spesso si associa una vitrectomia. Dopo l’intervento, l’occhio diventa afachico, richiedendo correzione con occhiali o lenti a contatto. Se l’uso di lenti a contatto è difficile, si considera un impianto di lente intraoculare (a fissazione iridea, sclerale o camera anteriore).
Glaucoma da blocco pupillare : Si utilizzano cicloplegici (midriatici) e ipotonizzanti oculari. I miotici sono controindicati perché contraggono il muscolo ciliare, rilassano la zonula e favoriscono lo spostamento anteriore del cristallino. In caso di recidiva, è necessario un intervento chirurgico.
Cristallino sferico : Può essere necessaria un’estrazione intracapsulare.
QA cosa bisogna prestare attenzione quando si viene sottoposti a un intervento chirurgico?
A
A causa dell’alto rischio di tromboembolia, ottimizzare il controllo biochimico prima dell’intervento e adottare misure preventive come calze elastiche ed eparina a basso peso molecolare. Il protossido di azoto (gas esilarante) è controindicato in anestesia 1). Dopo l’intervento sono importanti la mobilizzazione precoce e un’adeguata idratazione.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
L’omocisteina è un metabolita intermedio della metionina. Tre vie sono coinvolte nel suo metabolismo.
Via di transulfurazione: convertita irreversibilmente in cistationina dalla CBS (coenzima: vitamina B6) e infine in cisteina. In questa malattia, questa via è compromessa.
Via di rimetilazione (MTR): la metionina sintasi (coenzima: vitamina B12) riceve un gruppo metile dal 5-metil-THF e lo riconverte in metionina.
Via di rimetilazione (BHMT): la betaina-omocisteina metiltransferasi riceve un gruppo metile dalla betaina.
L’accumulo di omocisteina dovuto al deficit di CBS causa danni multiorgano attraverso i seguenti meccanismi.
Inibizione della reticolazione dei gruppi sulfidrilici dell’elastina: provoca anomalie strutturali del tessuto connettivo, principale causa di deformità scheletriche e lussazione del cristallino.
Accumulo di S-adenosilomocisteina (SAH) : inibisce le reazioni di metilazione.
Riduzione delle concentrazioni di cisteina e cistationina : porta a una diminuzione della capacità antiossidante e alla promozione dell’apoptosi. Le fibre zonulari del cristallino hanno un contenuto particolarmente elevato di cisteina, quindi la sua riduzione le indebolisce e porta alla lussazione del cristallino.
Alterazione della fibrillina : contribuisce alla disfunzione endoteliale vascolare e alla promozione della trombosi.
Per quanto riguarda le deformità scheletriche, una crescita ossea squilibrata fa sì che la lunghezza pube-tallone superi la lunghezza vertice-pube 1). Si stima che il 70% dei pazienti non trattati sviluppi osteoporosi vertebrale entro i 16 anni 1), che può portare a collasso vertebrale e scoliosi. Poiché l’osteoporosi si manifesta dopo la pubertà, si raccomanda una valutazione regolare della densità ossea mediante DEXA a partire dalla pubertà 1).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’omocistinuria è una condizione protrombotica e la gestione del rischio durante la gravidanza rimane una sfida.
Hart et al. (2021) hanno riportato l’esperienza di 2 donne con omocistinuria piridossino-resistente in Irlanda con 5 gravidanze 2). Le linee guida E-HOD raccomandano la somministrazione di eparina a basso peso molecolare (EBPM) a partire dal terzo trimestre di gravidanza, ma in questo istituto l’EBPM è stata iniziata al momento della conferma della gravidanza. Alla fine della gravidanza è stata osservata una tendenza all’aumento della tolleranza alla metionina e alla diminuzione dei livelli di omocisteina. Tuttavia, in un caso si è verificata un’embolia polmonare subito dopo la sospensione dell’EBPM alla 6a settimana postpartum, sottolineando l’importanza di un attento monitoraggio metabolico nel periodo postpartum e dell’individualizzazione della durata della terapia con EBPM.
Ramakrishnan E, Muthu S, Balasubramaniam P, Chellamuthu G, Priyadharshini K. Holistic approach in the management of skeletal deformity in a case of homocystinuria. J Orthop Case Rep. 2021;11(4):1-5.
Hart C, McNulty J, Cotter M, Al Jasmi F, Crushell E, Monavari AA. The challenges of pregnancy management in pyridoxine nonresponsive homocystinuria: the Irish experience. JIMD Rep. 2021;61(1):34-41.
