La xanthomatose cérébrotendineuse (CTX) est une maladie de surcharge lipidique autosomique récessive due à un déficit en stérol 27-hydroxylase causé par une mutation du gène CYP27A1. Elle a été décrite pour la première fois par Van Bogaert et al. en 1937.
En raison d’une altération de la synthèse des acides biliaires, le cholestanol et les alcools biliaires s’accumulent dans le cerveau, les nerfs périphériques, le cristallin, les tendons, les os, etc., entraînant divers symptômes systémiques.
La prévalence aux États-Unis est estimée à 3-5 personnes pour 100 000 habitants. Environ 400 à 425 cas ont été rapportés dans le monde, mais un sous-diagnostic est probable. Chez les Juifs marocains, la fréquence est élevée, avec 1 personne sur 108. Elle est légèrement plus fréquente chez les femmes.
Environ 259 mutations du gène CYP27A1 sont connues, dont 85 sont considérées comme pathogènes ou probablement pathogènes4). Les mutations de site d’épissage représentent 29 % des mutations, les plus fréquentes, et l’exon 4 est un hotspot mutationnel4).
Dans une grande série de cas (49 patients), la cataracte était présente chez 92 %, les signes pyramidaux chez 92 %, les signes cérébelleux et la neuropathie périphérique chez 82 %, les xanthomes tendineux chez 78 %, et les troubles cognitifs chez 78 %. L’âge moyen au diagnostic était de 35,5 ans, avec un retard de plus de 16 ans entre l’apparition des symptômes et le diagnostic.
Ma et al. (2021) ont examiné 25 cas rapportés entre 2016 et 2019 et ont signalé des symptômes neurologiques chez 92 %, une cataracte chez 60 %, des xanthomes tendineux chez 68 % et une diarrhée chronique chez 20 %5). L’âge moyen était de 36,6 ans.
L’âge d’apparition et la sévérité des symptômes sont variables, et la diarrhée infantile ou la cataracte juvénile sont souvent confondues avec d’autres maladies. Les symptômes neurologiques sont souvent négligés jusqu’à leur apparition, et le gène CYP27A1 peut ne pas être inclus dans les premiers panels de tests génétiques1). Un retard de diagnostic peut entraîner des lésions neurologiques irréversibles. Il est donc important d’envisager cette maladie en cas de cataracte juvénile ou de diarrhée inexpliquée.
Le tableau clinique de la CTX varie selon l’âge de début.
Les principaux signes cliniques de la CTX se divisent en signes ophtalmologiques, xanthomes tendineux et signes neurologiques.
Signes ophtalmologiques
Cataracte juvénile : le signe le plus fréquent (92 %). Une cataracte sous-capsulaire postérieure associée à des opacités corticales en forme de flocons est considérée comme caractéristique du CTX2).
Xanthélasma palpébral : dépôt de cholestérol au niveau des paupières.
Atrophie optique : peut s’accompagner d’un déficit pupillaire afférent ou d’un scotome central.
Xanthomes tendineux
Xanthome du tendon d’Achille : site le plus fréquent. Apparaît généralement à la fin de l’adolescence ou dans la vingtaine.
Autres sites : tendons extenseurs du coude et des doigts, tendon rotulien, tendons du cou.
Cas non palpables : certains xanthomes ne sont pas palpables et ne sont découverts qu’à l’IRM3).
Signes neurologiques
Signe pyramidal : paraplégie spastique, hyperréflexie ostéotendineuse, signe de Babinski positif.
Signes cérébelleux : ataxie, dysarthrie, nystagmus.
Troubles cognitifs et démence : ils progressent à partir de la vingtaine, et plus de la moitié des patients développent une démence.
Le phénotype peut varier même entre frères et sœurs porteurs de la même mutation CYP27A1. Dans un rapport, deux frères ayant la même mutation homozygote présentaient l’un une calcification dentelée et une atrophie cérébelleuse, tandis que l’autre avait une IRM normale 6). Une étude de famille iranienne a également montré des différences dans la localisation du pied creux, de l’épilepsie et des xanthomes entre trois frères et sœurs porteurs de la même mutation 4).
Une manifestation clinique rare est l’atteinte pulmonaire.
Zaizen et al. (2021) ont rapporté le cas d’un patient CTX de 55 ans présentant des micronodules diffus au scanner thoracique, confirmés par biopsie transbronchique montrant des macrophages spumeux et des fissures de cristaux lipidiques 7). Après deux ans de traitement par CDCA, le cholestanol sérique est passé de 28 μg/mL à 5,9 μg/mL et les lésions pulmonaires ont également régressé.
La cataracte sous-capsulaire postérieure associée à des opacités corticales ponctuées (cortical fleck-like opacities) est considérée comme caractéristique du CTX 2). Elle est généralement bilatérale et survient entre 4 et 18 ans. Comme la cataracte est le premier symptôme chez 75 % des patients atteints de CTX, il faut envisager un CTX en présence d’une cataracte bilatérale juvénile.
Le CTX est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène CYP27A1 (chromosome 2q35).
CYP27A1 code pour la stérol 27-hydroxylase mitochondriale, qui convertit le cholestérol en acide chénodésoxycholique (CDCA). Un déficit de cette enzyme entraîne les anomalies métaboliques suivantes.
Le cholestanol se dépose particulièrement dans le cerveau, les nerfs périphériques, le cristallin, les tendons et les os, provoquant des lésions organiques.
Plus de 50 mutations pathogènes ont été rapportées, dont environ 45% sont des mutations faux-sens 6). Les mutations homozygotes sont fréquentes dans les familles consanguines 4). Même pour une même mutation, le phénotype peut varier considérablement, et la corrélation génotype-phénotype est faible 4).
La CTX est une maladie autosomique récessive : si les deux parents sont porteurs, 25% des frères et sœurs peuvent être atteints. En cas de diagnostic de CTX dans la famille, même en l’absence de symptômes, il convient de discuter avec un conseiller en génétique et d’envisager un test du gène CYP27A1 ou un dosage du cholestanol plasmatique.
Le diagnostic de CTX nécessite une approche globale combinant suspicion clinique, tests biochimiques, imagerie et analyse génétique1).
Une combinaison de diarrhée chronique débutant dans la petite enfance, de cataracte bilatérale juvénile, de xanthomes tendineux et de symptômes neuropsychiatriques progressifs doit faire suspecter une CTX. Un tableau « d’indice de suspicion » a été proposé comme aide au diagnostic ; un score de 100 ou plus devrait conduire à mesurer le cholestanol sérique.
| Paramètre | Caractéristique |
|---|---|
| Cholestanol plasmatique | Augmenté de 5 à 10 fois la normale |
| Cholestérol plasmatique | Normal à faible |
| Alcools biliaires urinaires | Élevé de manière marquée |
Le cholestanol plasmatique est le biomarqueur le plus accessible 2). La présence de xanthomes tendineux chez un patient ayant un taux de cholestérol normal doit fortement faire suspecter une CTX.
L’IRM cérébrale est importante dans le bilan diagnostique de la CTX.
Des anomalies à l’IRM cérébrale ont été observées dans 84 % des cas rapportés (21/25), mais une IRM normale n’exclut pas la CTX 5).
O’Keefe et al. (2025) ont rapporté le cas d’une femme de 53 ans, initialement suspectée de paraplégie spastique héréditaire après 25 ans d’évolution, chez qui une IRM du tendon d’Achille a révélé un xanthome, conduisant au diagnostic de CTX après examens biochimiques et génétiques 1). Le premier panel génétique n’incluait pas CYP27A1, contribuant au retard diagnostique.
L’analyse de séquence du gène CYP27A1 est la référence. En cas de variant de signification incertaine (VUS), la pathogénicité est déterminée en intégrant les données cliniques, biochimiques et d’imagerie selon les directives de l’ACMG 1).
Fernandez-Eulate et al. (2022) ont réalisé un dépistage prospectif du cholestanol chez 30 patients atteints de cataracte bilatérale juvénile d’origine inconnue 2). Un cas (3,3%) a montré un taux de cholestanol nettement élevé (68 μmol/L, norme <10) et a été diagnostiqué comme CTX. Cette patiente était une femme de 19 ans présentant une cataracte sous-capsulaire postérieure avec des opacités corticales en forme de taches.
Le traitement standard de la CTX est l’administration orale d’acide chénodésoxycholique (CDCA).
L’efficacité du CDCA dépend fortement de l’âge au début du traitement.
Dans une revue de Ma et al. (2021), les patients ayant commencé le traitement après 25 ans avaient un pronostic plus défavorable que ceux traités précocement, et l’amélioration des troubles neurologiques avancés s’est avérée difficile5).
O’Keefe et al. (2025) ont rapporté un cas diagnostiqué à 53 ans et traité par CDCA 750 mg/jour, avec une stabilité clinique et une amélioration biochimique (baisse du cholestanol sérique et normalisation des alcools biliaires urinaires) sur trois ans, mais sans amélioration des troubles neurologiques préexistants1).
La chirurgie est envisagée pour les gros xanthomes tendineux qui ne régressent pas sous traitement médicamenteux.
Qi et al. (2023) ont réséqué des xanthomes bilatéraux du tendon d’Achille (16 cm chacun) et réalisé une reconstruction par ligament ilio-tibial vascularisé8). Un bon résultat fonctionnel a été obtenu avec un score AOFAS de 100/100 à 9 ans postopératoires.
Nakazawa et al. (2021) ont réalisé une résection endoscopique d’un xanthome tendineux de l’olécrane chez un patient CTX de 44 ans9). Aucune récidive ni trouble sensitif de la plaie n’ont été observés à 2 ans postopératoires.
Un traitement le plus précoce possible est recommandé. Les patients ayant débuté le traitement après 25 ans ont un pronostic plus défavorable que ceux traités précocement5). L’instauration de l’ACDC avant l’apparition des symptômes peut prévenir les complications de la maladie, et l’importance du diagnostic et du traitement au stade de la cataracte juvénile est considérable.
Le gène CYP27A1 est situé sur le chromosome 2q35 et comprend 9 exons. Le plus grand transcrit mesure environ 1895 pb et code pour la stérol 27-hydroxylase de 531 acides aminés4). L’enzyme mature comprend 498 acides aminés, incluant une séquence signal mitochondriale de 33 acides aminés4).
La stérol 27-hydroxylase appartient à la famille des cytochromes P450 mitochondriaux et catalyse l’oxydation de la chaîne latérale des intermédiaires stéroliques. Le site de liaison à l’adrénodoxine (résidus 351-365) et le site de liaison à l’hème (résidus 435-464) sont hautement conservés4). Elle participe également à l’hydroxylation en positions C-1 et C-25 de la vitamine D34).
Normalement, le cholestérol est converti en CDCA par la stérol 27-hydroxylase et excrété sous forme d’acides biliaires. Le déficit enzymatique entraîne ce qui suit.
L’accumulation de cholestanol dans le cerveau activerait la voie apoptotique, entraînant la mort neuronale 6). Les modifications du signal du noyau dentelé à l’IRM reflètent une démyélinisation et une dégénérescence axonale secondaires aux dépôts lipidiques 5).
L’hypersignal T2/FLAIR/SWI du noyau dentelé apparaît avec le temps et reflète une démyélinisation, des dépôts d’hémosidérine, une microcalcification, une nécrose et des modifications kystiques 5). Cette modification pourrait être un biomarqueur de progression de la maladie prédisant une aggravation clinique et IRM malgré le traitement par CDCA 5).
Rashvand et al. (2021) ont rapporté que la mutation d’épissage c.1184+1G>A identifiée dans une famille iranienne génère trois transcrits anormaux 4). Toutes les protéines anormales manquent du domaine de liaison à la ferrédoxine et/ou du domaine de liaison à l’hème, et l’activité enzymatique était indétectable.
Le développement d’une méthode de dépistage de la CTX utilisant le sang séché sur papier filtre (DBS) néonatal progresse. Une méthode de détection très sensible des précurseurs d’acides biliaires cétostéroliques accumulés a été rapportée, et les concentrations de DBS chez les patients CTX (120–214 ng/mL) étaient environ 10 fois plus élevées que chez les enfants non atteints (16,4 ± 6,0 ng/mL).
Dans l’étude de cohorte prospective de Fernandez-Eulate et al. (2022), 1 patient sur 30 (3,3 %) atteints de cataracte bilatérale juvénile a été diagnostiqué avec une CTX par dépistage du cholestanol 2). Ce patient ne présentait pas d’autres symptômes de CTX, démontrant l’utilité d’un diagnostic précoce basé uniquement sur la cataracte. Dans la cohorte de cataracte, une élévation modérée du cholestanol était significativement plus fréquente que dans le groupe témoin (17,2 % contre 4,2 % ; p=0,014).
Des cas de retard diagnostique ont été rapportés lorsque le panel génétique initial n’incluait pas CYP27A1 1). En cas de suspicion de paraplégie spastique ou de maladie neurodégénérative progressive, il est recommandé d’utiliser un panel génétique complet incluant CYP27A1, ou de réaliser un séquençage de l’exome entier.
