El síndrome de Vici es una enfermedad multisistémica rara de herencia autosómica recesiva causada por mutaciones de pérdida de función en el gen EPG5 en el brazo largo del cromosoma 18 (18q). Sus cinco características principales son agenesia congénita del cuerpo calloso, cataratas bilaterales, hipopigmentación de la piel y el cabello, miocardiopatía e inmunodeficiencia.
Fue reportado por primera vez en 1988 por Carlo Vici. Los casos hermanos reportados presentaban retraso psicomotor grave e infecciones pulmonares recurrentes, y fallecieron por bronconeumonía a los 2 y 3 años. Posteriormente, en 1999, Del Campo y colaboradores reportaron 4 casos adicionales, incluyendo hermanos de ambos sexos nacidos de padres no afectados, lo que confirmó la herencia autosómica recesiva. Entre 2002 y 2017 se reportaron otros 26 casos, y el número total de casos reportados hasta la fecha es inferior a 100 [1,2].
Aunque esta enfermedad es muy rara, los oftalmólogos que examinan cataratas bilaterales con anomalías multiorgánicas deben considerarla como un diagnóstico diferencial.
Q¿Qué tan raro es el síndrome de Vici?
A
El número de casos reportados en todo el mundo es extremadamente raro, con menos de 100 casos. Desde el primer informe en 1988, solo se han reportado alrededor de 30 casos en aproximadamente 30 años. Es una enfermedad multisistémica hereditaria rara, y en el campo oftalmológico puede detectarse inicialmente como cataratas bilaterales.
Desviación de la vía óptica: En algunos casos, la prueba VEP revela una desviación de la vía óptica [4].
Hallazgos sistémicos
Anomalías cerebrales: Agenesia del cuerpo calloso, hipoplasia pontina, retraso en la mielinización.
Anomalías del neurodesarrollo: Retraso grave del desarrollo, microcefalia.
Miocardiopatía: Disfunción cardíaca. Confirmada por ecocardiografía.
Hipopigmentación: Disminución de la pigmentación de la piel y el cabello (albinismo).
Inmunodeficiencia: causa infecciones recurrentes. También puede ocurrir miopatía del músculo esquelético.
El examen de fondo de ojo puede revelar disminución de la pigmentación retiniana y atrofia óptica. La tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra hipoplasia foveal y reducción de la depresión foveal, similar a la de pacientes con albinismo típico.
El síndrome de Vici es causado por mutaciones de pérdida de función en el gen EPG5 [3].
El gen EPG5 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 18 (18q) y está involucrado en la vía de la autofagia. La autofagia es una vía de múltiples pasos que funciona como un mecanismo de eliminación de desechos en el cuerpo y es particularmente activa en los tejidos nervioso y muscular [2,3].
Debido a la herencia autosómica recesiva, los padres de los niños afectados suelen ser portadores y asintomáticos. Los padres consanguíneos (emparentados por sangre) tienen un mayor riesgo de tener un hijo afectado.
El diagnóstico definitivo del síndrome de Vici requiere características clínicas sugestivas más la confirmación de la mutación EPG5 mediante pruebas genéticas. Las ocho características principales incluyen “agenesia del cuerpo calloso, cataratas, hipopigmentación, miocardiopatía, inmunodeficiencia, retraso del desarrollo, microcefalia y retraso del crecimiento” [1,2,5].
Q¿Cuál es la prueba más importante para diagnosticar el síndrome de Vici?
A
La confirmación de la agenesia del cuerpo calloso mediante resonancia magnética cerebral y la identificación de la mutación del gen EPG5 mediante pruebas genéticas son las más importantes. La evaluación oftalmológica para confirmar cataratas, anomalías del nervio óptico e hipopigmentación retiniana, junto con la ecocardiografía para evaluar la miocardiopatía, proporcionan la base para el diagnóstico clínico.
No existe un tratamiento curativo para el síndrome de Vici. La atención médica es principalmente de apoyo, e incluye el manejo de síntomas específicos que afectan múltiples órganos [1,5].
Manejo de la inmunodeficiencia: Administración de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Profilaxis con antibióticos para prevenir infecciones.
Manejo de la miocardiopatía: Colaboración con un cardiólogo.
Apoyo al neurodesarrollo: Rehabilitación que incluye fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del lenguaje.
Manejo de las crisis epilépticas: Uso de fármacos antiepilépticos adecuados.
Las cataratas se pueden reparar quirúrgicamente, pero se debe considerar cuidadosamente la gravedad de la condición sistémica y el pronóstico esperado. En casos con trastornos graves del sistema nervioso central o mala respuesta en el VEP, no se espera mejoría de la función visual, por lo que la cirugía puede no estar indicada.
En cataratas congénitas, si el deterioro de la función visual es progresivo y se espera que la cirugía mejore de manera confiable la función visual, se debe realizar la cirugía de manera activa. Los casos en los que no se dispone de cooperación familiar para el entrenamiento de ambliopía postoperatorio requieren un juicio cuidadoso.
La proteína EPG5 se encarga de transportar y fusionar los autofagosomas que contienen productos celulares dañados o innecesarios con los lisosomas que los digieren [3].
Cuando la vía de autofagia se vuelve disfuncional debido a mutaciones en EPG5, los autofagosomas no pueden fusionarse con los lisosomas y se acumulan dentro de las células. Se cree que esto causa disfunción celular, pero no se ha dilucidado por completo si se debe a la acumulación de autofagosomas o a otros efectos posteriores desconocidos [2,3].
La vía de la autofagia es particularmente activa en los tejidos nervioso y muscular. Esto explica algunos de los síntomas del músculo esquelético, cardíaco y cerebral en el síndrome de Vici.
La proteína EPG5 también desempeña un papel en el sistema inmunitario, lo que se considera el mecanismo del aumento de la susceptibilidad a infecciones virales y bacterianas.
La autofagia también juega un papel importante en el mantenimiento de la transparencia del cristalino. Las células de las fibras del cristalino utilizan la autofagia para eliminar orgánulos durante la maduración. Se cree que la alteración de la autofagia debida a mutaciones en EPG5 daña el mecanismo de mantenimiento de la transparencia del cristalino, causando cataratas bilaterales.
Además de las causas hereditarias (autosómica dominante, recesiva y recesiva ligada al cromosoma X), las cataratas congénitas pueden ser causadas por infecciones intrauterinas, trastornos metabólicos (galactosemia, hipocalcemia, homocistinuria, etc.), anomalías cromosómicas (síndrome de Down, etc.) y enfermedades o síndromes sistémicos (enfermedades óseas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades musculares, etc.). El síndrome de Vici se clasifica como “cataratas congénitas asociadas con enfermedades o síndromes sistémicos”.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Se están investigando a nivel de investigación básica enfoques terapéuticos para corregir los defectos de autofagia causados por mutaciones en EPG5. La búsqueda de compuestos que promuevan la activación de la vía de la autofagia y la terapia génica para restaurar la función de EPG5 están atrayendo la atención como posibles dianas terapéuticas futuras. Sin embargo, aún no han llegado a la aplicación clínica.
La generalización de la secuenciación de nueva generación (NGS) ha permitido una identificación más rápida y precisa de las mutaciones del gen EPG5. Se espera que esto reduzca los retrasos diagnósticos y conduzca a un inicio más temprano de la terapia de apoyo.
A través de estudios comparativos con enfermedades relacionadas que comparten hipopigmentación e inmunodeficiencia, como el síndrome de Chediak-Higashi y el síndrome de Griscelli, se está dilucidando la fisiopatología del síndrome de Vici.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
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