비치 증후군

한눈에 보는 포인트

1. 비치 증후군이란?

비치 증후군(Vici syndrome)은 제18번 염색체 장완(18q)의 EPG5 유전자 기능 상실 돌연변이로 인한 상염색체 열성 유전의 드문 다장기 질환입니다. 선천성 뇌량 무형성, 양측 백내장, 피부 및 모발의 색소 저하, 심근병증, 면역 결핍이 5대 특징입니다.

1988년 Carlo Vici에 의해 처음 보고되었습니다. 보고된 형제 사례는 중증의 정신운동 발달 지연과 반복적인 폐 감염을 앓았으며, 2세와 3세에 기관지 폐렴으로 사망했습니다. 이후 1999년 Del Campo 등이 4례를 추가 보고했으며, 이환되지 않은 부모에게서 태어난 남녀 형제가 포함되어 상염색체 열성 유전이 확인되었습니다. 2002~2017년에 걸쳐 26례가 추가 보고되었으며, 지금까지 보고된 증례 수는 100례 미만입니다[1,2].

이 질환은 매우 드물지만, 다장기 이상을 동반한 양측 백내장을 진찰하는 안과 의사는 감별 진단 중 하나로 염두에 두어야 합니다.

Q 비치 증후군은 얼마나 드문 질환인가요?

전 세계 보고 증례 수는 100례 미만으로 매우 드뭅니다. 1988년 첫 보고 이후 약 30년간 약 30례 정도만 보고되었습니다. 드문 유전성 다장기 질환으로, 안과 영역에서는 양측 백내장으로 처음 발견되기도 합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

생후 1년 이내에 발병하는 경우가 많습니다. 양측성 백내장으로 인한 시각 장애가 주요 안과적 주소입니다.

시력 장애: 양측성 백내장으로 인함. 시축을 차단하는 혼탁의 경우 조기 개입하지 않으면 약시가 진행됩니다.
안진: 시력 장애나 중추신경계 이상에 동반하여 발생합니다.
근긴장 저하: 전신적인 저긴장. 수유 곤란 및 성장 장애의 한 원인이 됩니다.

임상 소견

안과 소견

양측 백내장: 75%에서 나타남. 고전적 진단 특징 중 하나[1,4].

시신경 저형성/위축: 시신경 저형성(optic nerve hypoplasia)이나 시신경 위축(optic atrophy)이 관찰될 수 있음[4].

망막 색소 침착 저하: 안저 검사에서 관찰됨[4].

중심와 형성 부전: OCT에서 전형적인 백색증 유사 중심와 함몰 감소 또는 형성 부전을 보임[4].

시각로 오투사: 일부 증례에서 VEP 검사상 시각로 오투사(optic pathway misrouting)가 관찰됩니다[4].

전신 소견

뇌 이상: 뇌량 결손, 교뇌 저형성, 수초 형성 지연.

신경 발달 이상: 중증 발달 지연, 소두증.

심근병증: 심기능 장애. 심초음파로 확인됨.

색소 침착 저하: 피부 및 모발의 색소 침착 저하(백피증 양상).

면역결핍: 반복적인 감염을 유발합니다. 골격근 근육병증도 발생할 수 있습니다.

안저 검사에서는 망막 색소 침착 감소와 시신경 위축이 관찰될 수 있습니다. 광간섭단층촬영(OCT)에서는 전형적인 백색증 환자와 유사한 중심와 형성부전 및 중심와 함몰 감소가 나타납니다.

3. 원인 및 위험 요인

비시 증후군은 EPG5 유전자의 기능 상실 돌연변이에 의해 발생합니다[3].

EPG5 유전자는 18번 염색체 장완(18q)에 위치하며, 자가포식 경로에 관여합니다. 자가포식은 체내 노폐물 처리 메커니즘으로 기능하는 다단계 경로이며, 신경 조직과 근육 조직에서 특히 활발합니다[2,3].

상염색체 열성 유전이므로, 환아의 부모는 일반적으로 보인자이며 무증상입니다. 혈연 관계인 부모(근친혼)의 경우 발병 위험이 높아집니다.

4. 진단 및 검사 방법

진단의 기본 원칙

비시 증후군의 확진을 위해서는 임상적으로 시사되는 특징과 함께 유전자 검사를 통한 EPG5 돌연변이 확인이 필요합니다. 8가지 주요 특징으로는 “뇌량결손, 백내장, 색소침착 저하, 심근병증, 면역결핍, 발달지연, 소두증 및 성장장애”가 있습니다[1,2,5].

검사 항목

초기 선별 검사:

면역 기능, 신장 기능, 갑상선 기능, 간 기능 검사: 다기관 침범 평가.
흉부 X선 검사: 흉선 저형성 평가.
심초음파: 구조적 결함 및 심근병증 확인.
안과적 평가: 세극등 현미경을 이용한 백내장 평가, 안저 검사(망막 색소 침착 저하, 시신경 위축).
뇌 MRI: 뇌량 결손 확인(가장 중요).
유전자 검사: EPG5 유전자 변이 확인.
뇌파(EEG)/수면다원검사: 임상적으로 적응이 되는 경우 시행.

배제해야 할 질환

비치 증후군을 고려하기 전에 다음과 같은 더 흔한 질환을 배제해야 합니다.

미토콘드리아 질환
당원병
리소좀 축적 질환

감별 진단

질환	유사점
마리네스코-셰그렌 증후군	선천성 백내장, 소뇌성 운동실조, 지적 장애
체디악-히가시 증후군	색소 저하, 면역 결핍
그리셀리 증후군	색소 저하, 면역 결핍
디조지 증후군	면역결핍, 심장 기형

Q 비치 증후군 진단에 가장 중요한 검사는 무엇인가?

뇌 MRI를 통한 뇌량 결손 확인과 유전자 검사를 통한 EPG5 유전자 변이 동정이 가장 중요합니다. 안과적 평가로 백내장, 시신경 이상, 망막 색소 침착 저하를 확인하고 심초음파로 심근병증을 평가하여 임상 진단의 근거를 마련합니다.

5. 표준적 치료법

지지 요법이 중심

비치 증후군에 대한 근본적인 치료법은 존재하지 않습니다. 의료 관리는 주로 지지 요법(supportive care)이며, 여러 장기에 걸친 특정 증상에 대한 대처가 포함됩니다[1,5].

면역 결핍 대응: 정맥 내 면역글로불린 요법(IVIG) 투여. 항균제를 통한 감염 예방 투여.
심근병증 관리: 심장 전문의와의 협력.
신경 발달 지원: 물리 치료, 작업 치료, 언어 치료 등의 재활.
간질 발작 관리: 적절한 항간질제 사용.

백내장 수술의 판단

백내장은 수술로 교정할 수 있지만, 전신 상태의 중증도와 예상되는 예후를 신중히 고려해야 합니다. 심각한 중추신경계 질환이 있거나 VEP 반응이 좋지 않은 경우 시각 기능 개선을 기대할 수 없으므로 수술 적응증이 되지 않을 수 있습니다.

선천성 백내장에서 시각 기능 저하가 진행되고 수술로 확실히 시각 기능이 개선될 것으로 판단되는 경우 적극적으로 수술을 시행합니다. 수술 후 약시 훈련에 가족의 협력을 얻을 수 없는 경우 신중한 판단이 필요합니다.

경과 관찰

질병 진행은 다음과 같은 정기적 모니터링을 통해 추적합니다:

뇌파검사(EEG)
흉부 X선
심초음파
세극등 현미경을 이용한 안과 평가
면역, 갑상선, 간, 신장 기능의 임상 검사

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

EPG5 단백질과 자가포식

EPG5 단백질은 손상되거나 불필요한 세포 산물을 포함하는 자가포식소체(autophagosome)를 이를 소화하는 리소좀(lysosome)으로 수송 및 융합시키는 역할을 합니다[3].

EPG5 돌연변이로 인해 자가포식 경로가 기능 장애를 일으키면 자가포식소체가 리소좀과 융합하지 못하고 세포 내에 축적됩니다. 이것이 세포 기능 장애를 유발하는 것으로 생각되지만, 자가포식소체 축적 때문인지 다른 알려지지 않은 하류 영향 때문인지는 완전히 밝혀지지 않았습니다[2,3].

각 장기에 미치는 영향

자가포식 경로는 신경 조직과 근육 조직에서 특히 활발합니다. 이는 비치 증후군에서 골격근, 심근 및 뇌 증상의 일부를 설명합니다.

EPG5 단백질은 면역계에서도 역할을 하며, 이는 바이러스 및 세균 감염에 대한 감수성 증가의 기전으로 생각됩니다.

백내장의 발병 기전

자가포식은 수정체 투명성 유지에도 중요한 역할을 합니다. 수정체 섬유 세포는 성숙 과정에서 세포 소기관을 제거하기 위해 자가포식을 이용합니다. EPG5 돌연변이로 인한 자가포식 장애가 수정체 투명성 유지 기전을 손상시켜 양측성 백내장을 유발하는 것으로 생각됩니다.

선천성 백내장의 원인으로는 유전성(상염색체 우성, 열성, 반성 열성) 외에도 자궁 내 감염, 대사 이상(갈락토스혈증, 저칼슘혈증, 호모시스틴뇨증 등), 염색체 이상(다운 증후군 등), 전신 질환 또는 증후군(골 질환, 중추신경계 질환, 근육 질환 등)이 있습니다. 비치 증후군은 “전신 질환 또는 증후군에 동반된 선천성 백내장”으로 분류됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

자가포식 경로를 표적으로 한 치료 연구

EPG5 돌연변이로 인한 자가포식 결함을 교정하는 치료 접근법이 기초 연구 수준에서 검토되고 있습니다. 자가포식 경로의 활성화를 촉진하는 화합물 탐색 및 유전자 치료를 통한 EPG5 기능 회복이 향후 치료 표적으로 주목받고 있습니다. 그러나 현재로서는 임상 적용에 이르지 못했습니다.

유전자 진단 기술의 향상

차세대 염기서열 분석(NGS)의 보급으로 EPG5 유전자 변이를 더 빠르고 정확하게 식별할 수 있게 되었습니다. 이는 진단 지연을 줄이고 조기 지지 요법 시작으로 이어질 것으로 기대됩니다.

유사 질환과의 비교 연구

Chediak-Higashi 증후군 및 Griscelli 증후군과 같이 색소 저하 및 면역 결핍을 공유하는 유사 질환과의 비교 연구를 통해 Vici 증후군의 병태생리가 밝혀지고 있습니다.

8. 참고문헌

Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy. Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy. Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/