Das Vici-Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessive Multiorganerkrankung, die durch Funktionsverlustmutationen im EPG5-Gen auf dem langen Arm von Chromosom 18 (18q) verursacht wird. Die fünf Hauptmerkmale sind angeborene Balkenagenesie (Agenesis des Corpus callosum), beidseitiger Katarakt, Hypopigmentierung von Haut und Haaren, Kardiomyopathie und Immundefizienz.
Es wurde erstmals 1988 von Carlo Vici beschrieben. Die berichteten Geschwisterfälle hatten eine schwere psychomotorische Entwicklungsverzögerung und wiederkehrende Lungeninfektionen und starben im Alter von 2 und 3 Jahren an Bronchopneumonie. 1999 berichteten Del Campo et al. über 4 weitere Fälle, darunter Geschwister von nicht betroffenen Eltern, was die autosomal-rezessive Vererbung bestätigte. Von 2002 bis 2017 wurden weitere 26 Fälle gemeldet, und die Gesamtzahl der berichteten Fälle liegt unter 100 [1,2].
Obwohl die Erkrankung sehr selten ist, sollte sie von Augenärzten, die einen beidseitigen Katarakt mit Multiorgananomalien untersuchen, als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden.
QWie selten ist das Vici-Syndrom?
A
Weltweit wurden weniger als 100 Fälle berichtet, was es extrem selten macht. Seit der Erstbeschreibung im Jahr 1988 wurden in etwa 30 Jahren nur etwa 30 Fälle gemeldet. Es ist eine seltene genetische Multiorganerkrankung, die in der Augenheilkunde manchmal erstmals als beidseitiger Katarakt auffällt.
Die Erkrankung beginnt oft innerhalb des ersten Lebensjahres. Die durch beidseitigen Katarakt verursachte Sehbehinderung ist die wichtigste ophthalmologische Beschwerde.
Sehbehinderung : durch beidseitigen Katarakt. Bei Trübungen, die die Sehachse blockieren, schreitet eine Amblyopie fort, wenn kein frühzeitiger Eingriff erfolgt.
Nystagmus : tritt aufgrund von Sehbehinderung oder Anomalien des zentralen Nervensystems auf.
Hypotonie : generalisierte niedrige Muskelspannung. Trägt zu Fütterungsschwierigkeiten und Wachstumsstörungen bei.
Hypopigmentierung : Verminderte Pigmentierung von Haut und Haaren (albinotisch).
Immunschwäche: Ursache für wiederkehrende Infektionen. Es kann auch eine Skelettmuskelmyopathie auftreten.
Bei der Fundusuntersuchung können eine verminderte Netzhautpigmentierung oder eine Optikusatrophie festgestellt werden. Die optische Kohärenztomographie (OCT) zeigt eine foveale Hypoplasie und eine verminderte Foveavertiefung, ähnlich wie bei Patienten mit typischem Albinismus.
Das Vici-Syndrom wird durch Funktionsverlustmutationen im EPG5-Gen verursacht [3].
Das EPG5-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 18 (18q) und ist am Autophagieweg beteiligt. Autophagie ist ein mehrstufiger Prozess, der als Abfallentsorgungsmechanismus im Körper dient und besonders in Nerven- und Muskelgewebe aktiv ist [2,3].
Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs sind die Eltern eines betroffenen Kindes in der Regel asymptomatische Träger. Bei blutsverwandten Eltern (Konsanguinität) ist das Erkrankungsrisiko erhöht.
Für die definitive Diagnose des Vici-Syndroms ist neben den klinisch hinweisenden Merkmalen der Nachweis einer EPG5-Mutation durch Gentests erforderlich. Die acht Hauptmerkmale sind: „Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Hypopigmentierung, Kardiomyopathie, Immundefizienz, Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie und Wachstumsstörung“ [1,2,5].
QWelcher Test ist für die Diagnose des Vici-Syndroms am wichtigsten?
A
Die Bestätigung einer Balkenagenesie mittels MRT des Gehirns und die Identifizierung einer EPG5-Genmutation durch Gentests sind am wichtigsten. Die ophthalmologische Untersuchung zur Bestätigung von Katarakt, Sehnervenanomalien und retinaler Hypopigmentierung sowie die Echokardiographie zur Beurteilung einer Kardiomyopathie liefern die Grundlage für die klinische Diagnose.
Es gibt keine kurative Behandlung für das Vici-Syndrom. Die medizinische Versorgung ist hauptsächlich supportiv (supportive care) und umfasst die Behandlung spezifischer Symptome, die mehrere Organsysteme betreffen [1,5].
Management der Immunschwäche : Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG). Antibiotische Prophylaxe von Infektionen.
Management der Kardiomyopathie : Zusammenarbeit mit einem Kardiologen.
Neuroentwicklungsunterstützung : Rehabilitation wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.
Management von epileptischen Anfällen : Einsatz geeigneter Antiepileptika.
Katarakt kann operativ behoben werden, aber die Schwere des Allgemeinzustands und die erwartete Prognose müssen sorgfältig berücksichtigt werden. Bei Patienten mit schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder schlechter Reaktion im VEP ist keine Verbesserung der Sehfunktion zu erwarten, sodass eine Operation möglicherweise nicht indiziert ist.
Bei angeborenem Katarakt wird aktiv operiert, wenn die Sehfunktion nachlässt und eine sichere Verbesserung durch die Operation erwartet wird. Fälle, in denen die familiäre Mitarbeit beim postoperativen Amblyopietraining nicht gewährleistet ist, erfordern eine sorgfältige Abwägung.
Das EPG5-Protein ist für den Transport und die Fusion von Autophagosomen (die beschädigte oder unnötige Zellprodukte enthalten) zu den Lysosomen, die sie verdauen, verantwortlich [3].
Wenn der Autophagieweg aufgrund einer EPG5-Mutation gestört ist, können Autophagosomen nicht mit Lysosomen fusionieren und sammeln sich in der Zelle an. Es wird angenommen, dass dies zu einer Zellfunktionsstörung führt, aber es ist noch nicht vollständig geklärt, ob dies auf die Ansammlung von Autophagosomen oder auf andere unbekannte nachgeschaltete Effekte zurückzuführen ist [2,3].
Der Autophagieweg ist in Nerven- und Muskelgewebe besonders aktiv. Dies erklärt einen Teil der Symptome an Skelettmuskulatur, Herzmuskel und Gehirn beim Vici-Syndrom.
Das EPG5-Protein spielt auch im Immunsystem eine Rolle, was als Mechanismus für die erhöhte Anfälligkeit für Virus- und Bakterieninfektionen angesehen wird.
Autophagie spielt auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Linsentransparenz. Linsenfasern nutzen Autophagie, um während der Reifung Zellorganellen zu entfernen. Eine durch EPG5-Mutation verursachte Störung der Autophagie beeinträchtigt den Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Linsentransparenz, was zu einem bilateralen Katarakt führt.
Zu den Ursachen des angeborenen Katarakts gehören neben erblichen Faktoren (autosomal-dominant, rezessiv, X-chromosomal-rezessiv) auch intrauterine Infektionen, Stoffwechselstörungen (Galaktosämie, Hypokalzämie, Homocystinurie usw.), Chromosomenanomalien (Down-Syndrom usw.) sowie systemische Erkrankungen oder Syndrome (Knochenerkrankungen, Erkrankungen des Zentralnervensystems, Muskelerkrankungen usw.). Das Vici-Syndrom wird als «angeborener Katarakt im Rahmen einer systemischen Erkrankung oder eines Syndroms» klassifiziert.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsphasenberichte)
Therapeutische Ansätze zur Korrektur des Autophagiedefekts aufgrund der EPG5-Mutation werden auf grundlegender Forschungsebene untersucht. Die Suche nach Verbindungen, die die Aktivierung des Autophagie-Signalwegs fördern, und die Wiederherstellung der EPG5-Funktion durch Gentherapie werden als zukünftige therapeutische Ziele betrachtet. Derzeit ist jedoch noch keine klinische Anwendung erreicht.
Die Verbreitung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) ermöglicht eine schnellere und genauere Identifizierung von EPG5-Genmutationen. Dadurch wird erwartet, dass Diagnoseverzögerungen verkürzt und frühzeitig unterstützende Therapien eingeleitet werden können.
Durch vergleichende Studien mit verwandten Erkrankungen, die Hypopigmentierung und Immunschwäche gemeinsam haben, wie das Chédiak-Higashi-Syndrom und das Griscelli-Syndrom, wird die Pathophysiologie des Vici-Syndroms zunehmend aufgeklärt.
Byrne S, Dionisi-Vici C, Smith L, Gautel M, Jungbluth H. Vici syndrome: a review.Orphanet J Rare Dis. 2016;11:21. PMID: 26927810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26927810/
Byrne S, Jansen L, U-King-Im JM, et al. EPG5-related Vici syndrome: a paradigm of neurodevelopmental disorders with defective autophagy.Brain. 2016;139(Pt 3):765-781. PMID: 26917586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26917586/
Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multisystem disorder with defective autophagy.Nat Genet. 2013;45(1):83-87. PMID: 23222957. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23222957/
Filloux FM, Hoffman RO, Viskochil DH, Jungbluth H, Creel DJ. Ophthalmologic features of Vici syndrome.J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51(4):214-220. PMID: 24779424. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779424/
Abidi KT, Kamal NM, Bakkar AA, et al. Vici syndrome with pathogenic homozygous EPG5 gene mutation: A case report and literature review.Medicine (Baltimore). 2020;99(43):e22302. PMID: 33120733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33120733/
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