안구운동실행증(Oculomotor apraxia, OMA)은 자발적인 안구 운동, 특히 단속성 안구 운동(충동성 안구 운동)을 의도적으로 시작하는 능력의 결함 또는 부재를 의미합니다.
1953년 미국 안과 의사 David Glendenning Cogan이 처음 보고했습니다. OMA 환자는 주의를 끄는 물체에 의식적으로 시선을 돌리기 어렵습니다. 그러나 다른 상황에서는 좌우를 자유롭게 볼 수 있습니다. 물체를 시야에 포착하기 위해 격렬한 머리 흔들기(head thrusting)나 눈 깜빡임을 보상 동작으로 사용합니다.
명칭에 대해 주목할 점이 있습니다. 진정한 ‘실행증(apraxia)‘은 학습된 동작을 자발적으로 시작할 수 없는 것을 의미합니다. 안구 운동은 학습된 동작으로 간주되지 않으므로 OMA가 진정한 실행증인지에 대한 논쟁이 있습니다. 또한 청소년 헌팅턴병에서의 OMA는 운동 계획 장애가 아니라 자발적 단속 운동 조절의 상실로 해석됩니다6).
OMA는 크게 선천성 OMA(Cogan형)와 후천성 OMA로 분류됩니다. Cogan의 첫 보고에서는 수평 주시 장애로 기술되었지만, 이후 증례에서는 반드시 수평 방향에 국한되지 않는 다양한 임상 양상이 보고되었습니다.
진정한 실행증은 ‘학습된 동작’을 자발적으로 시작할 수 없는 것을 의미합니다. 안구 운동은 학습된 동작으로 간주되지 않으므로 OMA를 진정한 실행증이라고 부르는 것에 대한 이의가 있습니다. 또한 청소년 헌팅턴병 등에서는 자발적 단속 운동 조절의 상실로 해석되며6), ‘실행증’이라는 명칭은 역사적 경위로 사용되고 있습니다.
선천성 OMA(Cogan형)의 증상:
후천성 OMA의 증상:
영아기에는 고정 곤란과 추시 불량이 현저하여 시각 장애와 구별하기 어렵습니다. 그러나 전정안반사(VOR)를 이용한 안구 운동은 유지되므로 머리를 움직일 때 시선을 유지할 수 있습니다. 성장에 따라 머리를 사용한 보상 동작이 발달하면 고정 곤란이 명확해져 진단으로 이어지는 경우가 많습니다.
선천성 OMA
충동성 머리 운동(head thrust): 새로운 목표로 시선을 전환할 때 머리를 주시 방향으로 극단적으로 돌리고, 눈을 끌듯이 대상을 포착한 후, 고정을 유지하면서 머리를 천천히 되돌립니다. 전정안반사(VOR)에 의해 목표가 정면에 위치하는 메커니즘을 이용합니다.
VOR 활성화: 머리를 대상물을 지나칠 정도로 크게 돌려 반고리관 내 림프액의 회전이 안구 운동을 유발합니다.
시운동성 안진 및 전정 안진의 급속상 결여: 급속상이 기능하지 않아 ‘잠금(lock-up)‘이 발생하고, 완속상이 억제되지 않아 안구가 기계적 한계까지 편위됩니다.
단속성 저측정(saccadic hypometria) 및 저이득 추시 안구 운동: 모두 관찰됩니다. 수직 방향 안구 운동은 일반적으로 정상으로 유지됩니다.
후천성 OMA
수의적 단속운동의 선택적 장애: 수의적 충동성 안구 운동만 선택적으로 장애되고, 일부 안구 운동이 잔존하는 해리 현상이 특징적입니다.
수직 단속운동도 장애: 선천성과 달리 수직 방향의 충동성 안구 운동도 장애됩니다(선천성과의 중요한 감별점).
추시 운동 소실: 추시 운동도 소실될 수 있지만, 전정안반사는 유지됩니다.
충동성 두부 운동: 선천성과 유사하게 충동성 두부 운동이 나타날 수 있습니다.
AOA(안구운동실조를 동반한 실조증)에서는 다음 소견이 추가됩니다.
유전성 질환으로 간주되나 유전 양식은 밝혀지지 않은 특발성 질환입니다. 임신 중 또는 주산기 이환(罹患)이 위험 요인으로 꼽힙니다. 발달 지연, 근긴장 저하(저긴장증), 언어 장애를 동반할 수 있습니다. 수평 방향의 단속성 안구 운동과 활주성 운동이 모두 결여되어 있으며, 대뇌와의 연결 장애가 존재하는 것으로 추정됩니다.
급성 양측성 전두엽 또는 전두두정엽 손상으로 단속운동과 추적운동이 소실됩니다(전정안반사는 보존됨). 주요 원인은 다음과 같습니다.
OMA를 동반하는 유전성 질환의 주요 각 유형은 다음과 같습니다.
| 질환 | 유전자 | 유전 방식 | 발병 연령 |
|---|---|---|---|
| AOA1 (EOAH) | APTX | AR | 평균 6.8세 |
| AOA2 (ATX-SETX) | SETX | AR | 평균 14.6세 |
| AOA4 | PNKP | AR | 평균 4.3세 |
| 모세혈관확장성 운동실조증 (A-T) | ATM | AR | 소아기 |
| 주베르 증후군 (JS) | AHI1 및 기타 35개 유전자 | AR/X-연관 | 영아기 |
| 청소년 헌팅턴병 | HTT (CAG 반복) | AD | <21세 |
각 유형의 주요 임상 특징은 다음과 같습니다.
기타 관련 질환으로는 무베타지질단백혈증(비타민 E 결핍), 알라질 증후군, 코케인 증후군, 고셔병, 니만-픽병 C형, 윌슨병 등이 있습니다.
OMA는 주로 임상적으로 진단됩니다. 선천성인 경우 특징적인 충동성 머리 움직임(head thrust)과 VOR을 이용한 시선 전환을 확인하는 것이 진단의 첫 단계입니다. 회전 검사로 유발된 안진의 급속상 소실 확인이 진단에 유용합니다.
신경방사선학적 소견은 정상일 수 있습니다. MRI가 가장 중요한 영상 검사이며, 후두개와와 소뇌 충부를 중점적으로 평가합니다.
각 질환의 바이오마커 프로파일을 비교하여 제시합니다.
| 바이오마커 | AOA1 | AOA2 | AOA4 | A-T |
|---|---|---|---|---|
| AFP | 상승 | 상승 (98%) | 상승 | 상승 |
| 알부민 | 감소 | 정상 | 정상~감소 | 정상 |
| 콜레스테롤 | 상승 | 종종 상승 | 상승 | 정상 |
| 면역글로불린 | 정상 | 정상 | 정상 | 감소 |
AOA2에서 치상핵의 SWI/FLAIR 저신호 소실은 높은 민감도와 특이도를 가진 바이오마커로 보고되었습니다2).
감별 진단에서 특히 중요한 것은 다음과 같습니다.
OMA에 대한 특이적인 안과 치료법은 없습니다. 모든 유형의 OMA 환자에게 지지 요법이 기본입니다.
보상적 충동성 머리 움직임은 성장하면서 단속 운동의 개선과 보상 전략 습득으로 자연 관해되어 눈에 띄지 않게 되는 경향이 있습니다. 선천성 OMA에서는 동반 질환의 유무를 확인하는 것이 가장 중요합니다. 시각 관련 중추신경계 장애에 대한 재활이 효과적일 수 있습니다.
원인 질환의 치료에 초점을 맞춥니다. 원인에 따라 뇌혈관 장애, 퇴행성 질환, 대사 질환을 관리합니다.
가족, 간호사, 소아과 의사, 신경과 의사, 물리 치료사, 유전 상담사, 교육자를 포함한 다학제 팀에 의한 관리가 권장됩니다.
수의적 수평 안구 운동에 관여하는 다음 신경 구조의 발달 문제가 원인으로 제시됩니다.
후두개와, 특히 소뇌 충부의 손상도 시사되며, MRI 평가가 중요합니다. 소아의 안구 증상이 성장과 함께 호전된다는 사실이 이 ‘발달 문제’ 가설을 지지하지만, 발달 지연은 종종 지속됩니다.
주요 기전은 전두안구영역과 두정안구영역에서 상구와 뇌간으로 이어지는 하행로 손상으로 인한 피질 입력 차단입니다.
이 경로의 차이가 PPRF보다 상위 병변에서 VOR이 보존되는 이유를 설명합니다.
AOA1의 분자 병태: APTX 유전자가 코딩하는 아프라탁신(히스티딘 삼중체 패밀리)은 뉴클레오타이드 절제 복구 및 DNA 단일가닥 절단 복구에 관여합니다5). 아프라탁신의 불안정화로 DNA 단일가닥 절단이 축적되어 신경 변성이 유발됩니다5). 일본에서 가장 흔한 돌연변이는 c.689-690insT이며, 포르투갈에서는 c.837G>A가 많습니다5).
AOA2의 분자 병태: SETX 유전자가 코딩하는 세나탁신(2,677개 아미노산의 DNA/RNA 헬리케이스)은 전사 조절, RNA 처리, 게놈 안정성 유지, DNA 손상 반응, 신경 발생, 자가포식 조절에 관여합니다3, 4). 대부분의 돌연변이는 C말단의 DNA/RNA 헬리케이스 도메인(아미노산 1931-2456)에 집중됩니다3).
기능 상실형(loss-of-function) 돌연변이는 AOA2(상염색체 열성)를 유발합니다. 기능 획득형(gain-of-function) 돌연변이는 ALS4(상염색체 우성)를 유발하여 대조적인 질병 표현형이 나타납니다4). WGCNA(가중 유전자 공발현 네트워크 분석)를 통해 AOA2와 ALS4가 서로 다른 유전자 발현 프로파일을 가짐이 밝혀졌습니다4).
AOA4의 분자 병태: PNKP 유전자가 코딩하는 PNKP 단백질은 DNA 단일가닥 절단(SSB) 및 이중가닥 절단(DSB) 복구 경로에 관여합니다1). 초기에는 조기 영아 뇌전증성 뇌병증 10형과 관련이 있었으나, 이후 안구운동실조를 동반한 운동실조증으로도 확인되었습니다1). 돌연변이의 종류와 위치가 표현형과 명확한 상관관계는 없으며, 유전자-환경 상호작용이 관여할 가능성이 있습니다1).
헌팅턴병에서 OMA의 병태: 전두엽/두정엽 안구 영역/피질에서 기저핵, 상구, 뇌간, 소뇌로 이어지는 하행 입력 경로의 기능 장애가 주요 기전으로 생각됩니다6). CAG 반복 횟수가 많을수록 안구 이상이 더 일찍 나타나는 경향이 있습니다6). 머리-눈 협응 장애는 소뇌 기능 장애를 반영하며, 머리 움직임에 비해 안구 운동의 잠복기가 더 길어집니다6).
Freitas 등(2021)은 52세와 58세 자매에서 새로운 PNKP 돌연변이(c.1029+2T>C와 c.1221_1223del의 복합 이형접합)를 보고했습니다1). 기존의 모든 AOA4 환자는 청소년기에 휠체어 의존이 되었지만, 본 증례에서는 성인기까지 독립 보행이 가능하고 간질을 동반했습니다. 이는 AOA4의 임상 스펙트럼 확장을 보여주는 소견이며, 성인기까지 경과한 증례에서 이 질환의 인식이 중요합니다.
Kinkar 등(2021)은 SETX 엑손 6 이형접합 결실을 가진 AOA2 21세 여성에서 FSH 30.19 IU/L, LH 28.78 IU/L(폐경기 상당)의 난소 부전을 보고했습니다2). 이는 SETX 유전자의 정자 형성 및 생식 세포 발달에서의 새로운 역할을 시사하는 보고이며, AOA2 환자 전례에서 호르몬 검사 및 생식 능력 평가를 권장합니다.
Perry 등(2021)은 16세 남성에서 SETX의 두 가지 명확한 병원성 돌연변이를 확인했습니다3). 추가로 검출된 c.1807A>G 및 c.1957C>A 서열 변화는 gnomAD에서 비교적 빈도가 높았으며(각각 691/143,320 및 916/143,216), 양성 다형성일 가능성이 시사되었습니다. 이 보고서는 유전자 패널 검사에서 다형성과 병원성 돌연변이의 해석 중요성을 보여줍니다.
Hadjinicolaou 등(2021)은 SETX de novo p.Thr8Met 돌연변이를 가진 두 명의 비혈연 환자에서 조기 발병 중증 다발성 신경병증을 보고했습니다4). 가중 유전자 공발현 네트워크 분석(WGCNA)을 통해 ALS4 특이적 전사 시그니처가 확인되었으며, RNA-seq를 이용한 기능적 진단 도구로서의 가능성이 제시되었습니다.
Albaradie 등(2022)은 39가계에서 APTX 유전자의 18개 병원성 돌연변이가 확인되었다고 보고했습니다5). p.Pro206Leu/p.Val263Gly 돌연변이는 c.689-690insT 돌연변이보다 경증(보행 장애 경미, OMA 경미, 인지 장애 없음)이었으며, c.689-690insT 돌연변이는 보행 불능률이 높고 조기 발병 및 저알부민혈증을 동반한 더 중증의 표현형을 보였습니다. 유전자형이 예후 예측에 도움이 될 가능성을 시사합니다.
Innes 등(2023)은 14세 남성에서 OMA가 소년형 헌팅턴병(CAG 74)의 초기 증상이었던 사례를 보고했습니다6). 이는 OMA와 파킨슨증을 보이는 청소년 환자에서 소년형 HD를 적극적으로 감별해야 함을 강조합니다. 삼중염기반복 검사는 마이크로어레이나 엑솜 시퀀싱으로는 검출할 수 없으므로 별도로 시행해야 합니다.
Tuncel 등(2021)은 AHI1의 동형접합 동의 돌연변이 c.2106G>A를 가진 주베르 증후군 환자를 보고했습니다7). 이는 동의 돌연변이가 스플라이싱에 영향을 미칠 가능성을 시사하며, 섬모병의 분자 진단에서 동의 돌연변이를 간과하지 않는 것의 중요성을 제기했습니다.
