眼球运动失用症

一目了然的要点

1. 什么是眼球运动失用症？

眼球运动失用症（Oculomotor apraxia, OMA）是指自主启动眼球运动（尤其是扫视运动）的能力缺陷或缺失。

1953年，美国眼科医生David Glendenning Cogan首次报道。OMA患者难以有意识地将视线转向吸引注意力的物体。但在其他情况下，他们可以自由地左右看。为了将物体纳入视野，他们使用剧烈的头部甩动（head thrusting）或眨眼作为代偿动作。

关于名称有一个值得注意的点。真正的“失用症（apraxia）”是指无法随意启动习得性动作。由于眼球运动不被视为习得性动作，因此OMA是否为真正的失用症存在争议。此外，青少年亨廷顿病中的OMA被解释为随意性扫视控制的丧失，而非运动计划障碍⁶⁾。

OMA大致分为先天性OMA（Cogan型）和获得性OMA。Cogan最初的报告将其描述为水平注视障碍，但后续病例报告了不限于水平方向的多样化临床表现。

Q 眼球运动失用症是真正的“失用症”吗？

真正的失用症是指无法随意启动“习得性动作”。由于眼球运动不被视为习得性动作，因此对将OMA称为真正的失用症存在异议。在青少年亨廷顿病中，它被解释为随意性扫视控制的丧失⁶⁾，“失用症”这一名称是出于历史原因使用的。

2. 主要症状与临床发现

自觉症状

先天性OMA（Cogan型）的症状：

固视困难： 婴儿期难以将视线固定在目标上。由于正常追随运动不良，最初可能被误认为是盲或视力障碍。
冲动性头部运动： 试图看吸引注意的物体时，出现剧烈摇头动作。大约在出生后6个月头部控制建立时变得明显。

获得性OMA的症状：

视线移动困难： 难以将视线移向吸引注意的物体。通常不伴有复视（由于共轭障碍）。

Q 为什么先天性OMA的儿童有时会被误认为是“盲人”？

婴儿期固视困难和追视不良非常明显，难以与视觉障碍区分。但利用前庭眼反射（VOR）的眼球运动得以保留，因此头部移动时能维持视线。随着成长，代偿性头部动作发展，固视困难变得明显，常导致诊断。

临床所见

先天性OMA

冲动性头部运动（head thrust）：当视线转向新目标时，头部过度转向注视方向，眼球像被拖拽一样捕捉目标，然后缓慢将头转回同时保持固视。利用前庭眼反射（VOR）使目标位于正前方。

VOR激活：头部大幅度转动直至超过目标，半规管内淋巴液的旋转诱发眼球运动。

视动性眼震和前庭眼震的快相缺失：由于快相功能丧失，出现“锁定”现象，慢相不受抑制，眼球偏斜至机械性极限。

**扫视低测量（saccadic hypometria）**和低增益追随眼球运动：两者均可出现。垂直方向眼球运动通常保持正常。

获得性OMA

随意扫视的选择性障碍：仅随意性冲动性眼球运动选择性受损，而某些眼球运动保留，这种分离现象具有特征性。

垂直扫视也受损：与先天性不同，垂直方向的冲动性眼球运动也受损（与先天性的重要鉴别点）。

追随运动消失：追随运动也可能消失，但前庭眼反射保留。

冲动性头部运动：与先天性类似，可能出现冲动性头部运动。

AOA（伴眼动失用的共济失调）中，还可见以下表现：

AOA1：VOR抑制消失。扫视起始正常，但幅度不足且连续。
AOA2：约51%的患者出现OMA。仅部分患者有摇头动作。
AOA4（新表型）：表现为OMA、小脑性构音障碍、肌张力障碍和步态共济失调，有病例报告可独立行走至成年期¹⁾。
青少年亨廷顿病：出现扫视起始延迟（OMA）和上视麻痹，进展为完全性眼肌麻痹⁶⁾。

3. 原因和风险因素

先天性OMA（Cogan型）

被认为是一种遗传性疾病，但遗传模式未明确，属于特发性疾病。妊娠期或围产期患病被认为是风险因素。可能伴有发育迟缓、肌张力低下和语言障碍。水平方向的扫视和追随运动均缺失，推测存在与大脑的联络障碍。

获得性OMA

急性双侧额叶或额顶叶病变导致扫视和追随运动消失（前庭眼反射保留）。主要原因包括：

双侧大脑半球后部病变
额叶眼动区（FEF）障碍·双侧基底节梗死
脊髓小脑变性症·亨廷顿舞蹈病·橄榄脑桥小脑萎缩
缺氧性脑病（心脏骤停或冠状动脉搭桥术后）
巴林特综合征：获得性OMA的一种类型。由顶枕叶损伤引起，表现为精神性注视麻痹、视觉性共济失调和视觉性注视障碍三联征。

遗传性原因（伴有OMA的主要疾病群）

伴有OMA的遗传性疾病的主要类型如下所示。

疾病	基因	遗传方式	发病年龄
AOA1（EOAH）	APTX	AR	平均6.8岁
AOA2（ATX-SETX）	SETX	AR	平均14.6岁
AOA4	PNKP	AR	平均4.3岁
毛细血管扩张性共济失调症（A-T）	ATM	AR	儿童期
朱伯特综合征（JS）	AHI1及其他35个基因	AR/X连锁	婴儿期
青少年亨廷顿病	HTT（CAG重复）	AD	<21岁

各型的主要临床特征如下所示。

AOA1（EOAH）：小脑性共济失调、舞蹈样运动、认知障碍、感觉运动神经病变。低白蛋白血症、高胆固醇血症、AFP升高。在日本和葡萄牙高发。
AOA2（ATX-SETX）：共济失调、感觉运动神经病变、OMA（51%）、原发性卵巢功能不全、舞蹈症、肌张力障碍。AFP升高（98%，中位数31 μg/L）、高胆固醇血症²⁾。
AOA4：严重的锥体外系症状、神经病变、快速进展、小脑萎缩。在葡萄牙是仅次于弗里德赖希共济失调的第二常见常染色体隐性共济失调¹⁾。
A-T：共济失调、舞蹈症、肌阵挛、结膜毛细血管扩张。水平和垂直OMA（约1/3）。AFP升高。白血病和淋巴瘤风险增加。
Joubert综合征：磨牙征、躯干共济失调、OMA、异常呼吸模式、肌张力低下、智力障碍⁷⁾。
青少年亨廷顿病：OMA可能是初始症状（约20%）。帕金森综合征、肌张力障碍、进行性眼肌麻痹⁶⁾。

其他相关疾病包括无β脂蛋白血症（维生素E缺乏症）、Alagille综合征、Cockayne综合征、戈谢病、尼曼-匹克病C型、Wilson病等。

Q 如何区分伴有眼动失用症的共济失调（AOA）各亚型？

根据AFP、白蛋白和胆固醇的生物标志物模式、发病年龄以及是否存在神经病变进行鉴别。AOA1以低白蛋白血症为特征；AOA2中98%的患者AFP升高，并可能合并卵巢功能不全²⁾。A-T伴有免疫球蛋白降低和恶性肿瘤风险。确诊需要基因检测。

4. 诊断与检查方法

临床诊断

OMA主要通过临床诊断。对于先天性病例，确认特征性的冲动性头部运动（head thrust）和利用VOR的视线转换是诊断的第一步。旋转试验诱发的眼震快速相消失的确认有助于诊断。

影像学诊断

神经放射学表现可能正常。MRI是最重要的影像学检查，重点评估后颅窝和小脑蚓部。

小脑蚓部萎缩/发育不全：在OMA的许多基础疾病中可见。
胼胝体异常（发生率较低）和第四脑室异常也有报道。
AOA4：MRI显示所有病例均有小脑萎缩¹⁾。
AOA2：MRI显示蚓部和半球明显小脑萎缩。脑干保留²⁾。
Joubert综合征：臼齿征具有特征性⁷⁾。
青少年亨廷顿病：双侧纹状体（尾状核和壳核）高信号和萎缩⁶⁾。

血液生物标志物

比较显示各疾病的生物标志物谱。

生物标志物	AOA1	AOA2	AOA4	A-T
AFP	升高	升高（98%）	升高	升高
白蛋白	降低	正常	正常至降低	正常
胆固醇	升高	常升高	升高	正常
免疫球蛋白	正常	正常	正常	降低

在AOA2中，齿状核的SWI/FLAIR低信号消失已被报道为一种高灵敏度、高特异性的生物标志物²⁾。

基因检测及其他检查

基因检测：怀疑AOA1或AOA2时进行。二代测序（NGS）面板检测很有用⁵⁾。
Western blot：在AOA2中可确认senataxin减少。ATM蛋白和aprataxin正常可排除A-T和AOA1³⁾。
神经传导检查：在AOA2中可检测到轴索性感觉运动神经病变^{2, 3)}。
三核苷酸重复序列检测：若鉴别诊断包括青少年型亨廷顿病，则必须进行CAG重复次数检测。外显子组检测或微阵列无法检测到，需单独进行⁶⁾。

以下为鉴别诊断中特别重要的内容。

儿童期共济失调+OMA：A-T、AOA1、AOA2、Joubert综合征、Niemann-Pick C型
OMA+帕金森综合征：青少年HD、AOA2、PLA2G6相关疾病
获得性OMA：双侧额叶/顶叶损伤、Balint综合征、进行性核上性麻痹

5. 标准治疗方法

OMA没有特异性的眼科治疗方法。所有类型的OMA患者均以支持治疗为基础。

先天性OMA的病程与治疗

代偿性冲动性头部运动随着成长，由于扫视改善和代偿策略的掌握，往往会自然缓解并变得不明显。对于先天性OMA，最重要的是检查是否存在合并疾病。针对视觉相关中枢神经系统障碍的康复可能有效。

获得性OMA的治疗

重点治疗原发疾病。根据病因进行脑血管疾病、变性疾病、代谢性疾病的管理。

遗传性OMA的疾病特异性治疗

AOA1：目前无特异性治疗。以康复治疗（物理治疗、作业治疗、言语治疗）为主⁵⁾。
AOA2：进行支持治疗，包括物理治疗、作业治疗和言语治疗。针对骨质疏松风险，补充钙和维生素D²⁾。建议进行遗传咨询²⁾。
AOA4的癫痫管理：有病例报告使用左乙拉西坦（3克/天）联合托吡酯（200毫克/天）管理后无癫痫复发¹⁾。也有使用苯巴比妥（100毫克/天）管理的报告¹⁾。
AOA4的脂质管理：使用了阿托伐他汀10毫克/天¹⁾。
青少年亨廷顿病：无根治性治疗，针对癫痫、肌张力障碍和痉挛进行对症治疗⁶⁾。

团队协作

建议由包括家属、护士、儿科医生、神经内科医生、物理治疗师、遗传咨询师和教育者在内的多学科团队进行管理。

Q OMA能否通过治疗改善？

先天性Cogan型随着成长，冲动性头部运动有自然改善的倾向，并会习得扫视的代偿策略。另一方面，AOA1、AOA2、AOA4等遗传性共济失调尚无根治方法，以对症治疗和康复为主⁵⁾。获得性OMA中，对原发病的适当治疗是改善症状的关键。

6. 病理生理学与详细发病机制

先天性OMA的病理生理

以下参与随意水平眼球运动的神经结构的发育问题被认为是原因。

额叶眼动区（FEF）：位于Brodmann 8区，驱动对侧扫视性眼球运动。
上丘：参与视觉引导扫视的控制。
桥脑旁正中网状结构（PPRF）：水平眼球运动的中枢。
内侧纵束（MLF）：连接外展神经核和动眼神经内直肌核，协调共轭眼球运动。

后颅窝，特别是小脑蚓部的损伤也被认为有关，MRI评估很重要。儿童眼部症状随成长而改善的事实支持了这一“发育问题”假说，但发育迟缓往往持续存在。

获得性OMA的病理生理学

主要机制是额叶眼区和顶叶眼区到上丘和脑干的下行通路受损导致皮质输入中断。

扫视眼球运动的信息从额叶眼区（第8区）传递到对侧PPRF。
平滑追随运动的信息从枕叶19区传递到同侧PPRF。
前庭眼反射不经过PPRF，而是从半规管经前庭神经到前庭神经核，再直接传到对侧外展神经核，因此得以保留。

这一通路的差异解释了为什么PPRF以上的病变中VOR得以保留。

各型AOA的分子病理

AOA1的分子病理：APTX基因编码的aprataxin（组氨酸三联体家族）参与核苷酸切除修复和DNA单链断裂修复⁵⁾。aprataxin的不稳定导致DNA单链断裂积累，引发神经变性⁵⁾。日本最常见的突变是c.689-690insT，而葡萄牙常见c.837G>A⁵⁾。

AOA2的分子病理：SETX基因编码的senataxin（2677个氨基酸的DNA/RNA解旋酶）参与转录调控、RNA加工、基因组稳定性维持、DNA损伤应答、神经发生和自噬调节^{3, 4)}。大多数突变集中在C端的DNA/RNA解旋酶结构域（氨基酸1931-2456）³⁾。

功能丧失型（loss-of-function）突变导致AOA2（常染色体隐性遗传）。功能获得型（gain-of-function）突变导致ALS4（常染色体显性遗传），产生对比鲜明的疾病表型⁴⁾。WGCNA（加权基因共表达网络分析）显示AOA2和ALS4具有不同的基因表达谱⁴⁾。

AOA4的分子病理：PNKP基因编码的PNKP蛋白参与DNA单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）修复途径¹⁾。最初与早期婴儿癫痫性脑病10型相关，后来也被确定为伴有眼动失用的共济失调¹⁾。突变类型和位置与表型之间没有明确的相关性，基因-环境相互作用可能参与其中¹⁾。

亨廷顿病中OMA的病理：从前额叶/顶叶眼区/皮层到基底节、上丘、脑干和小脑的下行输入通路功能障碍被认为是主要机制⁶⁾。CAG重复次数越多，眼部异常出现越早⁶⁾。头-眼协调障碍反映了小脑功能障碍，眼球运动潜伏期相对于头部运动更大⁶⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

AOA4的表型扩展

Freitas等人（2021年）报告了一对52岁和58岁姐妹携带新的PNKP突变（c.1029+2T>C和c.1221_1223del复合杂合）¹⁾。以往所有AOA4患者在青春期均依赖轮椅，但本病例在成年期仍能独立行走，并伴有癫痫。这一发现表明AOA4的临床谱系有所扩展，对于病程进展至成年期的病例，认识该疾病非常重要。

AOA2与卵巢功能不全/生殖功能障碍

Kinkar等人（2021年）报告了一名21岁AOA2女性患者，携带SETX外显子6杂合缺失，出现卵巢功能不全，FSH 30.19 IU/L、LH 28.78 IU/L（相当于绝经期水平）²⁾。该报告提示SETX基因在精子发生和生殖细胞发育中具有新作用，并建议对所有AOA2患者进行激素检测和生育能力评估。

AOA2的变异解读与多态性判定

Perry等人（2021）在一名16岁男性中鉴定出SETX的两个明确致病突变³⁾。额外检测到的c.1807A>G和c.1957C>A序列变化在gnomAD中频率较高（分别为691/143,320和916/143,216），提示可能是良性多态性。该报告强调了在基因面板检测中解释多态性和致病突变的重要性。

SETX相关疾病谱的扩展与RNA-seq的功能诊断

Hadjinicolaou等人（2021）报告了两名无血缘关系的患者，携带SETX de novo p.Thr8Met突变，表现为早发性严重多发性神经病⁴⁾。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定出ALS4特异性转录特征，提示其作为RNA-seq功能诊断工具的潜力。

AOA1的基因型-表型相关性

Albaradie等人（2022）报告了在39个家系中鉴定出APTX基因的18个致病突变⁵⁾。p.Pro206Leu/p.Val263Gly突变比c.689-690insT突变更轻（步态障碍轻微、OMA轻微、无认知障碍），而c.689-690insT突变导致更高的无法行走率、更早发病和更严重的表型，伴有低白蛋白血症。这表明基因型可能有助于预测预后。

OMA作为青少年亨廷顿病的早期指标

Innes等人（2023年）报告了一例14岁男性，其OMA是青少年亨廷顿病（CAG 74）的首发症状⁶⁾。这强调了在表现为OMA合并帕金森综合征的青少年患者中积极鉴别青少年HD的重要性。三核苷酸重复检测是必需的，因为微阵列和外显子组测序无法检测到该变异。

Joubert综合征中同义突变的致病性

Tuncel等人（2021年）报告了一例携带AHI1基因纯合同义突变c.2106G>A的Joubert综合征患者⁷⁾。这表明同义突变可能影响剪接，并强调了在纤毛病的分子诊断中不应忽视同义突变的重要性。

8. 参考文献

Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.