آپراکسی حرکات چشم (Oculomotor apraxia; OMA) به نقص یا فقدان توانایی شروع ارادی حرکات چشم، به ویژه ساکاد (حرکات جهشی چشم) اشاره دارد.
این وضعیت برای اولین بار در سال ۱۹۵۳ توسط دیوید گلندنینگ کوگان، چشمپزشک آمریکایی، گزارش شد. بیماران مبتلا به OMA در نگاه آگاهانه به اشیاء جلبکننده توجه مشکل دارند، اما در سایر شرایط میتوانند آزادانه به چپ و راست نگاه کنند. برای قرار دادن شیء در میدان دید، از حرکات شدید سر (head thrusting) و پلک زدن به عنوان حرکات جبرانی استفاده میکنند.
نکته قابل توجهی در مورد نام این وضعیت وجود دارد. «آپراکسی» واقعی به ناتوانی در شروع ارادی حرکات آموخته شده اشاره دارد. از آنجایی که حرکات چشم به عنوان حرکات آموخته شده در نظر گرفته نمیشوند، این بحث وجود دارد که آیا OMA یک آپراکسی واقعی است یا خیر. همچنین، در بیماری هانتینگتون نوجوانان، OMA به عنوان اختلال در برنامهریزی حرکتی تفسیر نمیشود، بلکه به عنوان از دست دادن کنترل ارادی ساکادها تفسیر میشود6).
OMA به دو دسته اصلی مادرزادی (نوع کوگان) و اکتسابی تقسیم میشود. در گزارش اولیه کوگان، این وضعیت به عنوان اختلال نگاه افقی توصیف شد، اما در موارد بعدی، تصاویر بالینی متنوعی گزارش شده است که لزوماً محدود به جهت افقی نیستند.
Qآیا آپراکسی حرکات چشم یک «آپراکسی» واقعی است؟
A
آپراکسی واقعی به ناتوانی در شروع ارادی «حرکات آموخته شده» اشاره دارد. از آنجایی که حرکات چشم به عنوان حرکات آموخته شده در نظر گرفته نمیشوند، مخالفتهایی با نامیدن OMA به عنوان آپراکسی واقعی وجود دارد. همچنین در بیماری هانتینگتون نوجوانان و موارد مشابه، این وضعیت به عنوان از دست دادن کنترل ساکادهای ارادی تفسیر میشود6) و نام «آپراکسی» به دلایل تاریخی استفاده میشود.
مشکل در تثبیت نگاه: از دوران نوزادی، تثبیت نگاه بر روی هدف دشوار است. به دلیل پیگیری ضعیف معمول، ممکن است در ابتدا با نابینایی یا اختلال بینایی اشتباه گرفته شود.
حرکات تکانشی سر: هنگام تلاش برای نگاه کردن به یک شیء جلبکننده توجه، حرکات شدید سر ظاهر میشود. این حالت پس از حدود ۶ ماهگی که کنترل سر برقرار میشود، آشکارتر میگردد.
علائم OMA اکتسابی:
مشکل در حرکت نگاه: حرکت نگاه به سمت یک شیء جلبکننده توجه دشوار میشود. معمولاً دوبینی همراه نیست (به دلیل اختلال همجهت).
Qچرا کودکان مبتلا به OMA مادرزادی گاهی با «نابینایی» اشتباه گرفته میشوند؟
A
در دوران نوزادی، دشواری در تثبیت نگاه و ضعف در تعقیب بینایی برجسته است و تشخیص آن از اختلال بینایی دشوار است. با این حال، حرکات چشمی با استفاده از رفلکس دهلیزی-چشمی (VOR) حفظ میشود، بنابراین هنگام حرکت سر، نگاه میتواند حفظ شود. با رشد کودک، حرکات جبرانی با استفاده از سر توسعه مییابد و دشواری در تثبیت نگاه آشکار میشود که اغلب به تشخیص منجر میشود.
حرکت تکانشی سر (head thrust): هنگام تغییر نگاه به یک هدف جدید، سر به طور افراطی به سمت جهت نگاه چرخانده میشود و چشمها به دنبال آن کشیده میشوند تا هدف را بگیرند، سپس در حالی که نگاه ثابت نگه داشته میشود، سر به آرامی به حالت اولیه بازمیگردد. این مکانیسم از رفلکس دهلیزی-چشمی (VOR) استفاده میکند تا هدف در مقابل صورت قرار گیرد.
فعالسازی VOR: سر به اندازهای بزرگ چرخانده میشود که از هدف عبور کند و چرخش لنف در کانالهای نیمدایرهای حرکت چشم را القا میکند.
عدم وجود فاز سریع نیستاگموس اپتوکینتیک و وستیبولار: به دلیل عدم عملکرد فاز سریع، “قفل شدن” رخ میدهد و فاز آهسته مهار نشده و کره چشم تا حد مکانیکی منحرف میشود.
هیپومتری ساکادیک (saccadic hypometria) و حرکات دنبالکننده با بهره کم: هر دو مشاهده میشوند. حرکات عمودی چشم معمولاً طبیعی باقی میمانند.
OMA اکتسابی
اختلال انتخابی ساکادهای ارادی: تنها حرکات ساکادیک ارادی به طور انتخابی مختل میشوند و پدیده تفکیک که در آن برخی حرکات چشم باقی میمانند، مشخصه است.
ساکادهای عمودی نیز مختل میشوند: برخلاف نوع مادرزادی، حرکات ساکادیک عمودی نیز مختل میشوند (نقطه تمایز مهم از نوع مادرزادی).
از بین رفتن حرکات دنبالکننده: حرکات دنبالکننده نیز ممکن است از بین بروند، اما رفلکس وستیبولار-چشمی حفظ میشود.
حرکات تکانشی سر: مشابه نوع مادرزادی، ممکن است حرکات تکانشی سر مشاهده شود.
در آتاکسی همراه با کمحرکتی چشم (AOA) یافتههای زیر اضافه میشود.
AOA1: فقدان مهار رفلکس دهلیزی-چشمی. شروع ساکاد طبیعی است اما با دقت کم و پیوسته.
AOA2: کمحرکتی چشم در حدود ۵۱٪ از بیماران دیده میشود. حرکت تکان دادن سر فقط در برخی بیماران.
AOA4 (فنوتیپ جدید): مواردی گزارش شده است که با کمحرکتی چشم، دیسآرتری مخچهای، دیستونی و آتاکسی راه رفتن تظاهر میکنند و تا بزرگسالی قادر به راه رفتن مستقل هستند1).
بیماری هانتینگتون نوجوانی: تأخیر در شروع ساکاد (کمحرکتی چشم) و فلج نگاه به بالا ظاهر میشود و با پیشرفت به فلج کامل عضلات چشم میانجامد6).
این بیماری به عنوان یک بیماری ارثی در نظر گرفته میشود، اما نوع وراثت آن ناشناخته و ایدیوپاتیک است. ابتلا در دوران بارداری یا دوره پریناتال به عنوان عوامل خطر ذکر میشود. ممکن است با تأخیر رشد، هیپوتونی (کاهش تون عضلانی) و اختلال گفتار همراه باشد. حرکات ساکادیک افقی و حرکات تعقیبی هر دو وجود ندارند و وجود اختلال در ارتباط با مغز فرض میشود.
آسیب حاد دوطرفه لوب فرونتال یا فرونتوپاریتال باعث از بین رفتن حرکات ساکادیک و تعقیبی میشود (رفلکس وستیبولواکولار حفظ میشود). علل اصلی عبارتند از:
ضایعات دوطرفه نیمکره خلفی مغز
اختلال میدان دید پیشانی (FEF) · انفارکتوس دوطرفه عقدههای قاعدهای
آتاکسی اسپینوسربلار · بیماری هانتینگتون · آتروفی الیووپونتوسربلار
انسفالوپاتی آنوکسیک (پس از ایست قلبی یا جراحی بایپس عروق کرونر)
سندرم بالینت: نوعی OMA اکتسابی. ناشی از آسیب لوب آهیانهای-پسسری که سه علامت اصلی را ایجاد میکند: فلج نگاه روانی، آتاکسی بینایی، و اختلال توجه بینایی.
علل ژنتیکی (گروههای اصلی بیماریهای همراه با OMA)
بیماری هانتینگتون نوجوانان: OMA میتواند علامت اولیه باشد (حدود 20%). پارکینسونیسم، دیستونی، افتالمپلژی پیشرونده 6).
سایر بیماریهای مرتبط شامل آبتالیپوپروتئینمی (کمبود ویتامین E)، سندرم آلاژیل، سندرم کوکاین، بیماری گوشر، بیماری نیمن-پیک نوع C، بیماری ویلسون و غیره است.
Qچگونه انواع مختلف آتاکسی همراه با OMA (AOA) را تشخیص دهیم؟
A
تشخیص افتراقی بر اساس ترکیبی از الگوی نشانگرهای زیستی AFP، آلبومین و کلسترول، سن شروع و وجود یا عدم وجود نوروپاتی انجام میشود. در AOA1، هیپوآلبومینمی مشخصه است و در AOA2، AFP در 98% موارد افزایش یافته و ممکن است با نارسایی تخمدان همراه باشد2). A-T با کاهش ایمونوگلوبولینها و خطر بدخیمی همراه است. برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیک ضروری است.
OMA عمدتاً از نظر بالینی تشخیص داده میشود. در موارد مادرزادی، تأیید حرکت تکانشی مشخصه سر (head thrust) و تبدیل نگاه با استفاده از VOR اولین گام در تشخیص است. تأیید ناپدید شدن فاز سریع نیستاگوس ناشی از آزمایش چرخشی برای تشخیص مفید است.
آزمایش ژنتیکی: در صورت مشکوک بودن به AOA1 یا AOA2 انجام میشود. پانل توالییابی نسل بعدی (NGS) مفید است 5).
Western blot: در AOA2 میتوان کاهش سناتاکسین را تأیید کرد. طبیعی بودن پروتئین ATM و آپراتاکسین، A-T و AOA1 را رد میکند 3).
مطالعه هدایت عصبی: در AOA2 میتوان نوروپاتی حسی-حرکتی آکسونال را تشخیص داد 2, 3).
آزمایش توالیهای تکراری سهتایی: در صورت وجود HD جوانی در تشخیص افتراقی، بررسی تعداد تکرارهای CAG ضروری است. این آزمایش به دلیل عدم تشخیص توسط اگزوم یا میکروآری، باید جداگانه انجام شود 6).
تشخیصهای افتراقی که اهمیت ویژهای دارند در زیر آورده شدهاند.
آتاکسی دوران کودکی + OMA: A-T، AOA1، AOA2، سندرم ژوبرت، نوع C بیماری نیمن-پیک
OMA + پارکینسونیسم: HD جوانی، AOA2، بیماریهای مرتبط با PLA2G6
حرکات جبرانی تکاندهنده سر معمولاً با بهبود ساکاد و یادگیری استراتژیهای جبرانی، با رشد کودک بهبود یافته و کمتر آشکار میشوند. در OMA مادرزادی، مهمترین اقدام جستجوی وجود بیماریهای همراه است. توانبخشی برای اختلالات سیستم عصبی مرکزی مرتبط با بینایی ممکن است مؤثر باشد.
AOA1: در حال حاضر درمان اختصاصی وجود ندارد. توانبخشی (فیزیوتراپی، کاردرمانی، گفتاردرمانی) اصلیترین روش درمان است5).
AOA2: فیزیوتراپی، کاردرمانی و گفتاردرمانی به عنوان درمان حمایتی انجام میشود. برای خطر پوکی استخوان، مکمل کلسیم و ویتامین D تجویز میشود2). مشاوره ژنتیک توصیه میشود2).
مدیریت صرع در AOA4: مواردی گزارش شده است که با لووتیراستام (۳ گرم/روز) + توپیرامات (۲۰۰ میلیگرم/روز) تشنج عود نکرده است1). همچنین مواردی با فنوباربیتال (۱۰۰ میلیگرم/روز) مدیریت شده است1).
مدیریت چربی در AOA4: آتورواستاتین ۱۰ میلیگرم/روز استفاده شده است1).
HD نوجوانی: درمان قطعی وجود ندارد و درمان علامتی برای صرع، دیستونی و اسپاستیسیته انجام میشود6).
مدیریت توسط یک تیم چندتخصصی شامل خانواده، پرستار، متخصص اطفال، متخصص مغز و اعصاب، فیزیوتراپیست، مشاور ژنتیک و مربی توصیه میشود.
Qآیا OMA با درمان بهبود مییابد؟
A
نوع مادرزادی کوگان تمایل دارد که با رشد، حرکات تکانشی سر به طور طبیعی بهبود یابد و استراتژیهای جبرانی ساکاد آموخته میشود. از سوی دیگر، در آتاکسیهای ارثی مانند AOA1، AOA2 و AOA4 درمان قطعی وجود ندارد و درمان علامتی و توانبخشی محور اصلی هستند 5). در OMA اکتسابی، درمان مناسب بیماری زمینهای کلید بهبود علائم است.
مشکلات رشدی در ساختارهای عصبی زیر که در حرکات افقی ارادی چشم نقش دارند، به عنوان علت احتمالی مطرح شده است.
میدانهای چشمی پیشانی (FEF): واقع در ناحیه برودمن ۸، که حرکات ساکاد چشم به سمت مخالف را هدایت میکند.
کولیکولوس فوقانی: در کنترل ساکادهای هدایت شده بینایی نقش دارد.
هسته پارامدین پل مغزی (PPRF): مرکز حرکات افقی چشم.
دسته طولی داخلی (MLF): هسته عصب ابدوسنس را به هسته عضله راست داخلی عصب حرکتی چشم متصل کرده و حرکات هماهنگ چشم را تنظیم میکند.
آسیب به حفره خلفی جمجمه، به ویژه ورمیس مخچه، نیز مطرح شده است و ارزیابی با MRI اهمیت دارد. این واقعیت که علائم چشمی کودکان با رشد بهبود مییابند از فرضیه «مشکل رشدی» حمایت میکند، اما تأخیر رشدی اغلب پایدار است.
مکانیسم اصلی، قطع ورودی قشری به دلیل آسیب به مسیرهای نزولی از میدانهای چشمی پیشانی و آهیانهای به کولیکولوس فوقانی و ساقه مغز است.
اطلاعات حرکات جهشی چشم از ناحیه ۸ پیشانی به PPRF طرف مقابل منتقل میشود.
اطلاعات حرکت تعقیبی صاف از ناحیه 19 لوب پسسری به PPRF همان طرف منتقل میشود.
رفلکس دهلیزی-چشمی بدون عبور از PPRF و از طریق کانالهای نیمدایرهای → عصب دهلیزی → هسته دهلیزی → مستقیماً به هسته عصب ابدوسنس طرف مقابل منتقل میشود، بنابراین حفظ میگردد.
این تفاوت در مسیر، دلیل حفظ VOR در ضایعات بالاتر از PPRF را توضیح میدهد.
پاتولوژی مولکولی AOA1: آپراتاکسین (خانواده سهتایی هیستیدین) که توسط ژن APTX کد میشود، در ترمیم برداشت نوکلئوتید و ترمیم شکست تکرشتهای DNA نقش دارد5). ناپایداری آپراتاکسین منجر به تجمع شکستهای تکرشتهای DNA و تخریب عصبی میشود5). شایعترین جهش در ژاپن c.689-690insT و در پرتغال c.837G>A است5).
پاتولوژی مولکولی AOA2: سناتاکسین (هلیکاز DNA/RNA با 2677 اسید آمینه) که توسط ژن SETX کد میشود، در تنظیم رونویسی، پردازش RNA، حفظ پایداری ژنوم، پاسخ به آسیب DNA، نوروژنز و تنظیم اتوفاژی نقش دارد3, 4). اکثر جهشها در دامنه هلیکاز DNA/RNA انتهای C (اسیدهای آمینه 1931-2456) متمرکز هستند3).
جهشهای از دست دادن عملکرد (loss-of-function) منجر به AOA2 (اتوزومال مغلوب) میشوند. جهشهای کسب عملکرد (gain-of-function) منجر به ALS4 (اتوزومال غالب) میشوند که دو فنوتیپ بیماری متضاد را ایجاد میکنند4). تحلیل WGCNA (تحلیل شبکه همبیانی ژن وزنی) نشان داده است که AOA2 و ALS4 پروفایلهای بیان ژنی متفاوتی دارند4).
پاتوفیزیولوژی مولکولی AOA4: پروتئین PNKP که توسط ژن PNKP کد میشود، در مسیرهای ترمیم شکست تکرشتهای (SSB) و شکست دو رشتهای (DSB) DNA نقش دارد1). در ابتدا با آنسفالوپاتی صرعی زودرس نوزادی نوع 10 مرتبط بود، اما بعداً به عنوان آتاکسی همراه با OMA نیز شناسایی شد1). هیچ ارتباط واضحی بین نوع و موقعیت جهش و فنوتیپ وجود ندارد و ممکن است تعاملات ژن-محیط در آن نقش داشته باشد1).
پاتوفیزیولوژی OMA در بیماری هانتینگتون: مکانیسم اصلی احتمالاً اختلال در مسیر ورودی نزولی از میدانهای چشمی پیشانی-آهیانهای/قشر مغز به عقدههای قاعدهای، سپس به کولیکولوس فوقانی، ساقه مغز و مخچه است6). هرچه تعداد تکرارهای CAG بیشتر باشد، ناهنجاریهای چشمی زودتر ظاهر میشوند6). اختلال هماهنگی سر-چشم منعکسکننده اختلال عملکرد مخچه است و تأخیر حرکات چشم نسبت به حرکات سر بیشتر میشود6).
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Freitas و همکاران (2021) جهشهای جدید PNKP (c.1029+2T>C و C.1221_1223del به صورت هتروزیگوت مرکب) را در دو خواهر 52 و 58 ساله گزارش کردند 1). در حالی که تمام بیماران قبلی AOA4 در نوجوانی وابسته به ویلچر شده بودند، این بیماران تا بزرگسالی قادر به راه رفتن مستقل بودند و تشنج نیز داشتند. این یافته نشاندهنده گسترش طیف بالینی AOA4 است و شناسایی این بیماری در مواردی که تا بزرگسالی ادامه یافتهاند اهمیت دارد.
Kinkar و همکاران (2021) نارسایی تخمدان را در یک زن 21 ساله مبتلا به AOA2 با حذف هتروزیگوت اگزون 6 SETX گزارش کردند که FSH 30.19 IU/L و LH 28.78 IU/L (معادل یائسگی) داشت 2). این گزارش نقش جدیدی برای ژن SETX در اسپرمسازی و رشد سلولهای زایا نشان میدهد و آزمایش هورمونی و ارزیابی باروری را برای همه بیماران AOA2 توصیه میکند.
Perry و همکاران (2021) دو جهش بیماریزای واضح در SETX در یک مرد 16 ساله شناسایی کردند 3). تغییرات توالی اضافی c.1807A>G و c.1957C>A در gnomAD نسبتاً شایع بودند (به ترتیب 691/143,320 و 916/143,216) که احتمال پلیمورفیسم خوشخیم را مطرح میکند. این گزارش اهمیت تفسیر پلیمورفیسمها و جهشهای بیماریزا در آزمایش پانل ژنی را نشان میدهد.
گسترش طیف بیماریهای مرتبط با SETX و تشخیص عملکردی با RNA-seq
Hadjinicolaou و همکاران (2021) نوروپاتی چندگانه شدید زودرس را در دو بیمار غیرخویشاوند با جهش de novo p.Thr8Met در SETX گزارش کردند 4). با استفاده از WGCNA (تحلیل شبکه همبیانی ژن وزنی)، یک امضای رونویسی خاص ALS4 شناسایی شد که پتانسیل RNA-seq را به عنوان یک ابزار تشخیص عملکردی نشان میدهد.
Albaradie و همکاران (2022) گزارش کردند که 18 جهش بیماریزا در ژن APTX در 39 خانواده شناسایی شده است 5). جهش p.Pro206Leu/p.Val263Gly نسبت به جهش c.689-690insT خفیفتر بود (اختلال راه رفتن خفیف، OMA خفیف، بدون اختلال شناختی)، در حالی که جهش c.689-690insT با نرخ بالاتر عدم توانایی راه رفتن، شروع زودرس و هیپوآلبومینمی همراه بود که فنوتیپ شدیدتری را نشان میدهد. این نشان میدهد که ژنوتیپ ممکن است در پیشبینی پیشآگهی مفید باشد.
OMA به عنوان نشانگر اولیه بیماری هانتینگتون نوجوانان
Innes و همکاران (2023) موردی از یک پسر ۱۴ ساله را گزارش کردند که در آن OMA اولین علامت بیماری هانتینگتون نوجوانی (CAG 74) بود 6). این اهمیت افتراق فعال HD نوجوانی را در بیماران نوجوان با OMA و پارکینسونیسم نشان میدهد. آزمایش توالیهای سهتایی ضروری است زیرا با آزمایش میکروآرایه یا اگزوم قابل تشخیص نیست.
Tuncel و همکاران (2021) یک بیمار مبتلا به سندرم ژوبرت با جهش هممعنی هموزیگوت c.2106G>A در AHI1 را گزارش کردند 7). این نشان میدهد که جهشهای هممعنی ممکن است بر پیرایش تأثیر بگذارند و اهمیت نادیده نگرفتن جهشهای هممعنی در تشخیص مولکولی بیماریهای مژگانی را مطرح میکند.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
