Глазодвигательная апраксия (ОМА) означает дефект или отсутствие способности произвольно инициировать движения глаз, особенно саккады.
В 1953 году американский офтальмолог Дэвид Гленденинг Коган впервые сообщил об этом. Пациентам с ОМА трудно сознательно направить взгляд на привлекающий внимание объект. Однако в других ситуациях они могут свободно смотреть влево и вправо. Чтобы захватить объект в поле зрения, они используют резкие движения головы (head thrusting) или моргание в качестве компенсаторных движений.
Существует примечательный момент относительно названия. Истинная «апраксия» означает неспособность произвольно инициировать заученные движения. Поскольку движения глаз не считаются заученными, спорно, является ли ОМА истинной апраксией. Кроме того, при ювенильной болезни Хантингтона ОМА интерпретируется как потеря контроля над произвольными саккадами, а не как нарушение планирования движений6).
ОМА в целом подразделяется на врожденную ОМА (тип Когана) и приобретенную ОМА. В первом отчете Когана она была описана как нарушение горизонтального взора, но в последующих случаях сообщалось о разнообразных клинических картинах, не обязательно ограниченных горизонтальной плоскостью.
QЯвляется ли глазодвигательная апраксия истинной «апраксией»?
A
Истинная апраксия означает неспособность произвольно инициировать «заученные движения». Поскольку движения глаз не считаются заученными, существуют возражения против называния ОМА истинной апраксией. Кроме того, при ювенильной болезни Хантингтона она интерпретируется как потеря контроля над произвольными саккадами6), и термин «апраксия» используется по историческим причинам.
Трудности фиксации взгляда: С младенческого возраста трудно зафиксировать взгляд на цели. Из-за плохого нормального слежения это может быть ошибочно принято за слепоту или нарушение зрения.
Импульсивные движения головы: При попытке посмотреть на привлекающий внимание объект возникают резкие движения головы. Это становится заметным примерно в 6 месяцев, когда устанавливается контроль над головой.
Симптомы приобретенной ОМА:
Трудности перемещения взгляда: Становится трудно перемещать взгляд на привлекающий внимание объект. Диплопия обычно отсутствует (из-за сочетанного нарушения).
QПочему детей с врожденной ОМА иногда ошибочно принимают за «слепых»?
A
В младенчестве трудности фиксации и слежения взглядом выражены, что затрудняет отличие от нарушения зрения. Однако глазодвигательные реакции с использованием вестибуло-окулярного рефлекса (VOR) сохранены, поэтому при движениях головы взгляд может удерживаться. С ростом развиваются компенсаторные движения головы, делающие трудности фиксации очевидными, что часто приводит к диагнозу.
Импульсивные движения головы (head thrust) : При переводе взгляда на новую цель голова чрезмерно поворачивается в направлении взгляда, глаз как бы «тащится» за объектом, затем голова медленно возвращается, сохраняя фиксацию. Используется вестибуло-окулярный рефлекс (VOR) для размещения цели перед взглядом.
Активация VOR : Голова поворачивается широко, проходя за объект, и вращение эндолимфы в полукружных каналах вызывает движение глаз.
Отсутствие быстрой фазы оптокинетического и вестибулярного нистагма: из-за неработающей быстрой фазы возникает «блокировка», медленная фаза не подавляется, и глазные яблоки отклоняются до механического предела.
Саккадическая гипометрия (saccadic hypometria) и прослеживающие движения глаз с низким коэффициентом усиления: оба наблюдаются. Вертикальные движения глаз обычно остаются нормальными.
Приобретенная ОМА
Избирательное нарушение произвольных саккад : избирательно нарушаются только произвольные саккадические движения глаз, при этом сохраняются некоторые другие движения глаз – это диссоциативное явление является характерным.
Вертикальные саккады также нарушены : В отличие от врожденной формы, нарушаются и вертикальные импульсные движения глаз (важный дифференциальный признак с врожденной формой).
Исчезновение следящих движений : Следящие движения также могут исчезнуть, но вестибулоокулярный рефлекс сохраняется.
Импульсивные движения головы: как и при врожденной форме, могут наблюдаться импульсивные движения головы.
При AOA (атаксия с опсоклонус-миоклонусом) добавляются следующие признаки:
AOA1: исчезновение подавления вестибулоокулярного рефлекса. Начало саккад нормальное, но гипометрическое и непрерывное.
AOA2: OMA наблюдается примерно у 51% пациентов. Встряхивание головы — только у некоторых пациентов.
AOA4 (новый фенотип): описаны случаи с OMA, мозжечковой дизартрией, дистонией и атаксией походки, при которых пациенты могли самостоятельно ходить до взрослого возраста1).
Ювенильная болезнь Гентингтона: задержка начала саккад (OMA) и паралич взора вверх, прогрессирующие до полной офтальмоплегии6).
Считается генетическим заболеванием, но тип наследования не определен, и оно является идиопатическим. Инфекции во время беременности и в перинатальном периоде считаются факторами риска. Может сопровождаться задержкой развития, гипотонией и нарушениями речи. Отсутствуют как горизонтальные саккадические, так и плавные движения глаз, что указывает на нарушение связи с головным мозгом.
При острых двусторонних поражениях лобной и лобно-теменной областей исчезают саккады и следящие движения (вестибуло-окулярный рефлекс сохранен). Основные причины перечислены ниже.
Двустороннее поражение заднего полушария головного мозга
Нарушение лобного глазного поля (FEF) · Двусторонний инфаркт базальных ганглиев
Аноксическая энцефалопатия (после остановки сердца или аортокоронарного шунтирования)
Синдром Балинта : форма приобретенной ОМА. Поражение теменно-затылочной области с триадой: психический паралич взора, оптическая атаксия и нарушение зрительного внимания.
Генетические причины (основные группы заболеваний, сопровождающихся ОМА)
Основные типы наследственных заболеваний, сопровождающихся ОМА, приведены ниже.
Заболевание
Ген
Тип наследования
Возраст начала
AOA1 (EOAH)
APTX
АР
Средний возраст 6,8 лет
AOA2 (ATX-SETX)
SETX
AR
Средний возраст 14,6 лет
AOA4
PNKP
AR
Средний возраст 4,3 года
Атаксия-телеангиэктазия (A-T)
ATM
AR
Детский возраст
Синдром Жубера (JS)
AHI1 и 35 других генов
AR/Х-сцепленный
Младенческий возраст
Ювенильная болезнь Хантингтона
HTT (повтор CAG)
AD
<21 год
Основные клинические особенности каждого типа представлены ниже.
AOA1 (EOAH) : мозжечковая атаксия, хорея, когнитивные нарушения, сенсомоторная нейропатия. Гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, повышение АФП. Часто встречается в Японии и Португалии.
AOA2 (ATX-SETX) : атаксия, сенсомоторная нейропатия, OMA (51%), первичная яичниковая недостаточность, хорея, дистония. Повышение АФП (98%, медиана 31 мкг/л), гиперхолестеринемия2).
AOA4 : тяжелые экстрапирамидные симптомы, нейропатия, быстрое прогрессирование, атрофия мозжечка. Вторая по частоте аутосомно-рецессивная атаксия в Португалии после атаксии Фридрейха1).
A-T : атаксия, хорея, миоклонус, конъюнктивальные телеангиэктазии. Горизонтальная + вертикальная OMA (около 1/3). Повышенный АФП. Повышенный риск лейкемии и лимфомы.
Ювенильная хорея Гентингтона : OMA может быть начальным симптомом (около 20%). Паркинсонизм, дистония, прогрессирующая офтальмоплегия6).
Другие связанные заболевания включают абеталипопротеинемию (дефицит витамина E), синдром Алажиля, синдром Коккейна, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика типа C и болезнь Вильсона.
QКак различать различные типы атаксии с ОМА (АОА)?
A
Дифференциация основана на комбинации профилей биомаркеров (АФП, альбумин, холестерин), возраста начала заболевания и наличия невропатии. Для АОА1 характерна гипоальбуминемия, тогда как при АОА2 уровень АФП повышен в 98% случаев и может наблюдаться недостаточность яичников2). А-Т сопровождается снижением иммуноглобулинов и риском злокачественных опухолей. Для подтверждения диагноза необходимо генетическое тестирование.
OMA диагностируется в основном клинически. При врожденных случаях первым шагом в диагностике является подтверждение характерных импульсивных движений головы (head thrust) и конверсии взора с использованием VOR. Подтверждение исчезновения быстрой фазы нистагма, вызванного вращательным тестом, полезно для диагностики.
Нейрорадиологические данные могут быть нормальными. МРТ является наиболее важным методом визуализации, с акцентом на оценку задней черепной ямки и червя мозжечка.
Атрофия/гипоплазия червя мозжечка: наблюдается при многих основных заболеваниях OMA.
Аномалии мозолистого тела (редко) и аномалии четвертого желудочка также описаны.
AOA4: МРТ показывает атрофию мозжечка во всех случаях1).
AOA2 : На МРТ выраженная атрофия мозжечка червя и полушарий. Ствол мозга сохранен 2).
Генетическое тестирование: проводится при подозрении на AOA1 или AOA2. Полезно использование панели секвенирования нового поколения (NGS) 5).
Вестерн-блот: при AOA2 можно подтвердить снижение уровня сенатаксина. Нормальные уровни белка ATM и апратаксина позволяют исключить A-T и AOA1 3).
Исследования нервной проводимости: при AOA2 можно выявить аксональную сенсомоторную нейропатию 2, 3).
Тест на тринуклеотидные повторы: если в дифференциальный диагноз входит ювенильная болезнь Гентингтона, обязателен подсчет числа повторов CAG. Он не может быть обнаружен с помощью экзомного секвенирования или микрочипов, поэтому требуется отдельный тест 6).
Особенно важные для дифференциальной диагностики состояния перечислены ниже.
Детская атаксия + ОМА : А-Т, AOA1, AOA2, синдром Жубера, болезнь Ниманна-Пика типа C
ОМА + паркинсонизм : ювенильная болезнь Гентингтона, AOA2, заболевания, связанные с PLA2G6
Приобретенная ОМА : двусторонние поражения лобных и теменных долей, синдром Балинта, прогрессирующий надъядерный паралич
Компенсаторные импульсивные движения головы имеют тенденцию к спонтанному регрессу с ростом благодаря улучшению саккад и освоению компенсаторных стратегий. При врожденной ОМА наиболее важно выявить наличие сопутствующих заболеваний. Реабилитация при зрительно-связанных нарушениях центральной нервной системы может быть эффективной в некоторых случаях.
Лечение направлено на основное заболевание. В зависимости от причины проводится лечение цереброваскулярных заболеваний, дегенеративных или метаболических заболеваний.
AOA1 : На данный момент специфического лечения нет. Основное значение имеет реабилитационная терапия (физиотерапия, трудотерапия, логопедия)5).
AOA2: В качестве поддерживающей терапии проводятся физиотерапия, трудотерапия и логопедия. При риске остеопороза назначаются добавки кальция и витамина D 2). Рекомендуется генетическое консультирование 2).
Контроль эпилепсии при AOA4: Сообщается о случае без рецидива приступов при лечении леветирацетамом (3 г/сут) + топираматом (200 мг/сут) 1). Также сообщается о случае лечения фенобарбиталом (100 мг/сут) 1).
Контроль липидов при AOA4: Использовался аторвастатин 10 мг/сут 1).
Ювенильная БГ: Этиотропного лечения нет; проводится симптоматическая терапия эпилепсии, дистонии и спастичности 6).
Рекомендуется ведение мультидисциплинарной командой, включающей семью, медсестер, педиатров, неврологов, физиотерапевтов, генетических консультантов и педагогов.
QМожно ли улучшить ОМА с помощью лечения?
A
Врожденный тип Когана имеет тенденцию к спонтанному улучшению с ростом, импульсивные движения головы уменьшаются, и вырабатывается компенсаторная стратегия саккад. С другой стороны, при наследственных атаксиях, таких как AOA1, AOA2 и AOA4, радикального лечения нет, основное внимание уделяется симптоматической терапии и реабилитации 5). При приобретенной ОМА ключом к улучшению симптомов является правильное лечение основного заболевания.
В качестве причины предполагаются проблемы развития следующих нервных структур, участвующих в произвольных горизонтальных движениях глаз.
Лобные глазодвигательные поля (FEF) : Расположены в поле Бродмана 8, управляют саккадическими движениями глаз в противоположную сторону.
Верхний холмик (Superior colliculus) : Участвует в контроле зрительно-направленных саккад.
Парамедианная ретикулярная формация моста (PPRF) : центр горизонтальных движений глаз.
Медиальный продольный пучок (МПП) : соединяет ядро отводящего нерва и ядро медиальной прямой мышцы глазодвигательного нерва, координируя содружественные движения глаз.
Также предполагается поражение задней черепной ямки, особенно червя мозжечка, и важна оценка с помощью МРТ. Тот факт, что глазные симптомы у детей улучшаются с ростом, поддерживает эту гипотезу «проблемы развития», но задержка развития часто сохраняется.
Основным механизмом является блокада коркового входа вследствие повреждения нисходящих путей от лобного и теменного глазных полей к верхнему холмику и стволу мозга.
Информация о саккадических движениях глаз передается от поля 8 лобной доли к контралатеральному ППРФ.
Информация о плавном слежении передается от поля 19 затылочной доли к ипсилатеральному PPRF.
Вестибулоокулярный рефлекс сохраняется, так как он не проходит через PPRF, а идет от полукружных каналов к вестибулярному нерву, затем к вестибулярному ядру и напрямую к контралатеральному ядру отводящего нерва.
Это различие в пути объясняет, почему VOR сохраняется при поражениях выше PPRF.
Молекулярная патофизиология AOA1: Апратаксин (семейство гистидиновых триад), кодируемый геном APTX, участвует в эксцизионной репарации нуклеотидов и репарации одноцепочечных разрывов ДНК5). Дестабилизация апратаксина приводит к накоплению одноцепочечных разрывов ДНК, вызывая нейродегенерацию5). Наиболее частой мутацией в Японии является c.689-690insT, а в Португалии — c.837G>A5).
Молекулярная патофизиология AOA2: Сенатаксин (ДНК/РНК-хеликаза из 2677 аминокислот), кодируемый геном SETX, участвует в регуляции транскрипции, процессинге РНК, поддержании стабильности генома, ответе на повреждение ДНК, нейрогенезе и регуляции аутофагии3, 4). Большинство мутаций сосредоточено в С-концевом домене ДНК/РНК-хеликазы (аминокислоты 1931-2456)3).
Мутации с потерей функции (loss-of-function) приводят к AOA2 (аутосомно-рецессивный тип). Мутации с усилением функции (gain-of-function) приводят к БАС4 (аутосомно-доминантный тип), что дает контрастные фенотипы заболеваний4). WGCNA (взвешенный анализ сети коэкспрессии генов) показал, что AOA2 и БАС4 имеют разные профили экспрессии генов4).
Молекулярная патофизиология AOA4: Белок PNKP, кодируемый геном PNKP, участвует в путях репарации одноцепочечных (SSB) и двуцепочечных (DSB) разрывов ДНК1). Первоначально ассоциированный с ранней младенческой эпилептической энцефалопатией 10 типа, позже он был идентифицирован как атаксия с OMA1). Четкой корреляции между типом/положением мутации и фенотипом нет, возможно, участие взаимодействий ген-среда1).
Патофизиология OMA при болезни Гентингтона: Основным механизмом считается дисфункция нисходящего пути от лобных/теменных глазных полей/коры через базальные ганглии, верхнее двухолмие, ствол мозга к мозжечку6). Чем больше количество CAG-повторов, тем раньше появляются глазные аномалии6). Нарушение координации голова-глаз отражает дисфункцию мозжечка, при этом латентность движений глаз больше по сравнению с движениями головы6).
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследования)
Freitas et al. (2021) сообщили о новых мутациях PNKP (c.1029+2T>C и c.1221_1223del в компаунд-гетерозиготном состоянии) у двух сестер в возрасте 52 и 58 лет 1). В то время как все предыдущие пациенты с AOA4 становились зависимыми от инвалидной коляски в подростковом возрасте, в этих случаях сохранялась самостоятельная ходьба до взрослого возраста, и у них была эпилепсия. Эти данные указывают на расширение клинического спектра AOA4, подчеркивая важность распознавания этого заболевания у пациентов взрослого возраста.
AOA2 и недостаточность яичников / нарушения репродуктивной функции
Kinkar et al. (2021) сообщили о недостаточности яичников (ФСГ 30,19 МЕ/л, ЛГ 28,78 МЕ/л, соответствующие менопаузе) у 21-летней женщины с AOA2 и гетерозиготной делецией экзона 6 гена SETX 2). Это сообщение предполагает новую роль гена SETX в сперматогенезе и развитии половых клеток и рекомендует гормональное тестирование и оценку фертильности у всех пациентов с AOA2.
Интерпретация вариантов и определение полиморфизма при AOA2
Perry et al. (2021) идентифицировали две четкие патогенные мутации в гене SETX у 16-летнего мужчины3). Дополнительно обнаруженные изменения последовательности c.1807A>G и c.1957C>A относительно часто встречаются в gnomAD (691/143 320 и 916/143 216 соответственно), что предполагает их доброкачественный полиморфизм. Это сообщение подчеркивает важность интерпретации полиморфизмов и патогенных мутаций при панельном тестировании генов.
Расширение спектра заболеваний, связанных с SETX, и функциональная диагностика с помощью RNA-seq
Hadjinicolaou et al. (2021) сообщили о ранней тяжелой полинейропатии у двух неродственных пациентов с мутацией de novo p.Thr8Met в гене SETX4). С помощью WGCNA (анализ взвешенной сети коэкспрессии генов) была идентифицирована специфическая для БАС4 транскрипционная сигнатура, что указывает на потенциал RNA-seq в качестве функционального диагностического инструмента.
Albaradie et al. (2022) сообщили, что 18 патогенных мутаций в гене APTX были идентифицированы в 39 семьях5). Мутация p.Pro206Leu/p.Val263Gly протекает легче (легкие нарушения походки, легкая ОМА, отсутствие когнитивных нарушений) по сравнению с мутацией c.689-690insT, которая характеризуется более высокой частотой неспособности ходить, ранним началом и более тяжелым фенотипом с гипоальбуминемией. Это указывает на то, что генотип может помочь в прогнозировании.
ОМА как ранний индикатор ювенильной болезни Хантингтона
Innes et al. (2023) сообщили о случае 14-летнего мальчика, у которого ОМА была первым симптомом ювенильной болезни Хантингтона (CAG 74)6). Это подчеркивает важность активной дифференциальной диагностики ювенильной БХ у подростков с ОМА и паркинсонизмом. Тест на тринуклеотидные повторы обязателен, так как он не может быть обнаружен с помощью микроматричного или экзомного анализа.
Патогенность синонимичных мутаций при синдроме Жубера
Tuncel et al. (2021) сообщили о пациенте с синдромом Жубера, имеющем гомозиготную синонимичную мутацию c.2106G>A в гене AHI17). Это предполагает, что синонимичные мутации могут влиять на сплайсинг, подчеркивая важность не упускать их из виду при молекулярной диагностике цилиопатий.
Freitas E, Costa O, Rocha S. A New Phenotype of Ataxia With Oculomotor Apraxia Type 4. Cureus. 2021;13(2):e13601.
Kinkar JS, Jameel PZ, Kumawat BL, Kalbhor P. Heterozygous deletion in exon 6 of STEX gene causing ataxia with oculomotor apraxia type 2 (AOA2) with ovarian failure. BMJ Case Rep. 2021;14:e241767.
Perry MD, Evans MJ, Byrd PJ, Taylor MR. Biallelic Mutation of SETX and Additional Likely “In Cis” SETX Sequence Change in Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. J Pediatr Genet. 2021;10:311-314.
Hadjinicolaou A, Ngo KJ, Conway DY, et al. De novo pathogenic variant in SETX causes a rapidly progressive neurodegenerative disorder of early childhood-onset with severe axonal polyneuropathy. Acta Neuropathol Commun. 2021;9:194.
Albaradie R, Alharbi A, Alsaffar G, Alhamad B, Bashir S. Ataxia with oculomotor apraxia type 1 associated with mutation in the APTX gene: A case study and literature review. Exp Ther Med. 2022;24:709.
Innes EA, Qiu J, Morales-Briceño H, Farrar MA, Mohammad SS. Oculomotor Apraxia as an Early Presenting Sign of Juvenile-Onset Huntington’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2023;10(S3):S12-S14.
Tuncel G, Kaymakamzade B, Engindereli Y, Temel SG, Ergoren MC. A Homozygous Synonymous Variant Likely Cause of Severe Ciliopathy Phenotype. Genes. 2021;12:945.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
