Hepatobiliyer Sistem
İntrahepatik safra kanalı hipoplazisi: En temel patolojik bulgudur.
Kolestaz: Sarılık, kaşıntı ve ksantomaya neden olur.
Portal hipertansiyon: İlerlemiş vakalarda splenomegali ve trombositopeni eşlik eder.
Alagille sendromu
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Alagille Sendromu Nedir?
Section titled “1. Alagille Sendromu Nedir?”Alagille sendromu (Alagille syndrome; ALGS), JAG1 geni veya NOTCH2 genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. 1969’da Daniel Alagille ilk kez klinik tabloyu tanımlamıştır3). 1997’de JAG1, nedensel gen olarak tanımlanmıştır3).
Görülme sıklığı 30.000 ila 100.000 kişide 1 olarak tahmin edilmektedir. JAG1 mutasyonları yaklaşık %94-95’ini oluştururken, NOTCH2 mutasyonları yaklaşık %2,5’tir5). Yaklaşık %60’ı de novo mutasyon, %30-50’si ebeveynden kalıtımdır2).
Klinik bulgular çeşitlidir ve penetrans bireyler arasında büyük farklılık gösterir. Tek yumurta ikizlerinde bile fenotip uyumsuzluğu bildirilmiştir6). Tanı almış hastaların ailelerinde, klinik özellikleri olmasına rağmen tanı kriterlerini karşılamayan birçok birey bulunur.
Q
Alagille sendromu ne kadar nadir bir hastalıktır?
A
30.000 ila 100.000 kişide 1 görüldüğü tahmin edilen nadir bir hastalıktır. Birçok hasta, yaşamın ilk 6 ayında neonatal kolestaz ile başvurur2). Genetik testlerin yaygınlaşmasıyla tanı oranı artmaktadır.
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Alagille sendromu çoklu organ hastalığıdır ve göze sınırlı subjektif belirtiler nadirdir. Sistemik belirtiler olarak aşağıdakiler öne çıkar.
- Sarılık: Hepatobiliyer sistem bozukluğuna bağlı olarak erken doğum döneminden itibaren görülür.
- Kaşıntı: Kolestaza bağlı şiddetli kaşıntı oluşur. Bazı vakalarda kendine zarar vermeye yol açabilir.
- Büyüme geriliği: Yağda çözünen vitaminlerin emilim bozukluğu ve malnütrisyona bağlıdır.
Gözle ilgili olarak çoğu vakada görme fonksiyonu korunur, ancak makula atrofisi gelişerek görme azalmasına yol açan az sayıda vaka bildirilmiştir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Alagille sendromunda yedi ana klinik bulgu vardır.
Kardiyovasküler sistem
Periferik pulmoner arter stenozu: En sık görülen kalp anomalisi olup %75’ten fazlasında saptanır2).
Fallot tetralojisi: %7-12 oranında görülen kompleks kalp anomalisi2).
Vasküler anomaliler: Serebral, renal ve aortik damarları etkileyebilir.
Göz bulguları
Arkus posterior embriyotoksikus: En sık görülen göz bulgusu. Genel popülasyonun %8-15’inde de görülebildiği unutulmamalıdır.
Optik disk anormalliği: Hipoplazi, kabarıklık, eğim vb. görülür.
Koroid-retina değişiklikleri: Yaygın pigment kaybı ve RPE’de düzensiz pigment birikimi.
İskelet ve yüz görünümü
Kelebek vertebra: En sık görülen iskelet anomalisi.
Karakteristik yüz görünümü: Çıkık alın, sivri çene, derin göz çukurları, semer burun.
Osteopeni: Artmış kırık riski ile birlikte.
Literatür taramasında, %93.8’inde karaciğer anormalliği, %90.2’sinde kalp anormalliği, %87.9’unda karakteristik yüz görünümü, %65.5’inde omurga anormalliği, %49.7’sinde arka embriyotokson, %28.9’unda böbrek anormalliği bildirilmiştir3).
Oftalmolojik Bulguların Detayı
Section titled “Oftalmolojik Bulguların Detayı”Ön segmentte, posterior embriyotoksik halkaya ek olarak iris anomalileri de eşlik edebilir. Ancak göz içi basıncı ve pupil fonksiyonları genellikle normaldir.
Arka segmentte aşağıdakiler rapor edilmiştir.
- Koroid ve retinada yaygın pigment kaybı: Optik koherens tomografide koroid incelmesi (leptokoroid) görülebilir.
- Retina pigment epitelinde düzensiz pigment birikimi
- Tekrarlayan retinal kanama: Mikrovasküler anormalliklerden kaynaklandığı düşünülmektedir.
- Optik sinir başı druseni
Böbrek
Section titled “Böbrek”Renal tübüler asidoz, vezikoüreteral reflü, renal displazi gibi durumlar ortaya çıkabilir2)5). Böbrek anormalliklerinin sıklığı %25-95 arasında değişen raporlar bulunmaktadır6).
Damar anomalileri
Section titled “Damar anomalileri”Anevrizma ve moyamoya sendromu gibi serebrovasküler anomaliler bilinmektedir. MRA’da intrakraniyal hipoplastik internal karotid arter saptanan yenidoğan vakaları da bildirilmiştir2). Vasküler olaylar morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. İlk bildirilen vasküler halka vakasında, sağ aortik ark, aberran sol subklavyen arter ve sol duktus arteriyozus halkayı oluşturuyordu2).
Q
Göz belirtileri arasında görme azalması olabilir mi?
A
Çoğu hastada görme fonksiyonu korunur. Ancak bazı vakalarda maküler atrofi görülerek görmeyi etkileyebilir. Psödotümör serebriye (PTCS) bağlı görme azalması da bildirilmiştir7). Düzenli göz muayenesi önemlidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Alagille sendromunun nedeni, Notch sinyal yolağını oluşturan genlerdeki mutasyonlardır.
- JAG1 mutasyonu: Tüm vakaların yaklaşık %94-95’ini oluşturur. 604 patojenik mutasyon rapor edilmiştir; en sık çerçeve kayması mutasyonları (233), ardından anlamsız mutasyonlar (120) ve yanlış anlamlı mutasyonlar (118) gelir3). Mutasyonların büyük çoğunluğu (%95,5) ekzon bölgelerinde bulunur3).
- NOTCH2 mutasyonu: Yaklaşık %2,5’ini oluşturur.
- Yapısal varyantlar: Dengeli translokasyon nedeniyle JAG1 geninin bozulması gibi, standart dizileme ile tespit edilmesi zor mutasyonlar da bildirilmiştir4).
Bu genler, embriyonik dönemde hücre farklılaşmasında rol oynar. Mutasyonlar, intrahepatik safra kanalları, kalp, iskelet ve göz gibi birden fazla organın normal farklılaşmasını engeller.
Kalıtım şekli otozomal dominanttır ancak penetrans tam değildir. Kalıtsal JAG1 mutasyonlarının %40’ından fazlası, ailedeki diğer bireylerde Alagille sendromu tanısı konulmasıyla keşfedilir2). Ebeveynlerde somatik/germ hücre mozaisizmi de bildirilmiştir2).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Klinik Tanı Kriterleri
Section titled “Klinik Tanı Kriterleri”Kesin bir genetik test olmasa bile, yedi ana klinik bulgudan en az üçünün bir arada olmasıyla klinik tanı konulabilir. Revize edilmiş kriterlerde, aile öyküsü ve JAG1 patojenik varyantının varlığı da tanı gereklilikleri arasında yer alır2).
Genetik test
Section titled “Genetik test”Alagille sendromlu hastaların %95’ine kadarında kesin mutasyonlar tespit edilir. Test seçenekleri şunlardır:
| Test yöntemi | Tespit edilen | Özel notlar |
|---|---|---|
| Gen paneli/WES | SNV ve küçük InDel | En yaygın |
| MLPA | JAG1 büyük delesyonu | Panel tamamlayıcısı |
| OGM (Optik Genom Haritalama) | Dengeli translokasyonlar ve karmaşık yapısal varyantlar | Geleneksel yöntemlerle negatif olgularda faydalıdır 4) |
Standart panel sekanslama veya WGS ile mutasyon saptanamayan bir olguda, OGM ile dengeli translokasyon t(4;20)(q22.1;p12.2) tanımlandığı bildirilmiştir 4). Birden fazla test yönteminin birleştirilmesi tanı oranını artırır 4).
Karaciğer biyopsisi
Section titled “Karaciğer biyopsisi”Safra kanalı kaybının doğrulanmasında kullanılır. Safra kanalı/portal alan oranının 0.4’ün altında olması (normal 0.9-1.8) safra kanalı hipoplazisi olarak değerlendirilir2). Ancak genetik testlerin yaygınlaşmasıyla karaciğer biyopsisine duyulan ihtiyaç azalmıştır.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”Kolestaza neden olan hastalıklardan ayırıcı tanı özellikle önemlidir.
- Biliyer atrezi: Alagille sendromunda biliyer atrezi ile yanlış tanı konulup Kasai ameliyatı yapılırsa prognoz kötüdür2)3). Matrix metalloproteinaz-7 (MMP-7) ayırıcı tanıda faydalıdır.
- α1-antitripsin eksikliği ve kistik fibrozis
- Progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC)
- 22q11.2 delesyon sendromu: Kalp ve iskelet anomalilerinin ayırıcı tanısında düşünülmelidir.
- Posterior embriyotoksonun ayırıcı tanısı: Axenfeld-Rieger sendromu, Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu. Genel popülasyonun %8-15’inde de görülür.
Q
Biliyer atrezi ile ayırıcı tanı neden önemlidir?
A
Alagille sendromu biliyer atrezi ile karıştırılıp Kasai ameliyatı yapılırsa prognoz kötüleşir, mortalite ve karaciğer nakli oranı artar3). Mukoza pemfigoid-7 ölçümü ve genetik testlerle ayırıcı tanı yapmak önemlidir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Alagille sendromunun tedavisi, her organ sistemindeki işlev bozukluğuna yönelik semptomatik tedaviye odaklanır.
Hepatobiliyer sistemin yönetimi
Section titled “Hepatobiliyer sistemin yönetimi”Beslenme yönetimi
Section titled “Beslenme yönetimi”Yüksek kalorili diyet ve yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E, K) takviyesi temeldir. MCT ile zenginleştirilmiş süt veya tüple beslenme gerekebilir5).
İlaç Tedavisi
Section titled “İlaç Tedavisi”Ana tedavi hedefleri kaşıntının hafifletilmesi ve kolestazın azaltılmasıdır.
- Ursodeoksikolik asit (UDCA): 15 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş dozlar halinde. Kaşıntı için birinci basamak ilaç olarak kullanılmıştır5).
- Rifampisin: Pregnan X reseptör agonisti. 5 mg/kg, 12 saatte bir5).
- Kolestiramin: Safra asidi bağlayıcı ilaç.
- Antihistaminikler: Hidroksizin gibi. Kaşıntıyı doğrudan azaltmada sınırlı etki gösterir ancak uyku kalitesini iyileştirir1).
IBAT inhibitörleri
Section titled “IBAT inhibitörleri”İleal safra asidi taşıyıcısı (IBAT) inhibitörleri yeni bir ilaç sınıfıdır.
- **Maraliksibat (Livmarli®)****: FDA onaylı, 3 aylıktan büyükler için. Başlangıç dozu 190 μg/kg/gün, tolerans sonrası 380 μg/kg/gün’e yükseltilir5).
- Odeviksibat: FDA onaylı, 12 aylıktan büyükler için.
Garcia ve ark. (2023), 2 yaşında maraliksibat başlanan bir kız çocuğunun 7 yıllık takibini bildirdi1). Tedavinin 10. gününde kaşıntı belirgin şekilde düzeldi ve 4. haftada ItchRO(Obs) skoru 0’a (tamamen kaybolma) ulaştı. Clinician Scratch Scale 4’ten (kendine zarar verme) 0’a düştü. Boy z-skoru -2.17’den -1.07’ye, kilo z-skoru -1.65’ten -0.87’ye iyileşti ve diğer tüm antipruritik ilaçlar kesilebildi.
Quintero-Bernabeu ve ark. (2026), maraliksibat uygulaması sonrası karaciğer fibrozunun Ishak evre 4-5’ten F2’ye gerilediği bir bebek vakası bildirdi5). Kesme dalga elastografide karaciğer sertliğinde azalma, splenomegalide küçülme (16 cm → 12 cm) ve trombosit sayısında düzelme (73.000 → 165.000 × 10⁹/L) doğrulandı. 15 yaşındaki bir kadın hastada da 24 aylık tedaviyle kaşıntının tamamen kaybolduğu, karaciğer sertliğinin 13,8 → 9,2 kPa’ya, splenomegalinin 20 → 15 cm’ye ve trombosit sayısının 105.000 → 152.000’e düzeldiği görüldü.
IBAT inhibitörlerinin sadece kaşıntıyı iyileştirmekle kalmayıp aynı zamanda fibroz ve portal hipertansiyonda düzelme olduğunu gösteren veriler birikmektedir5). Olaysız sağkalım oranında da iyileşme bildirilmiş olup, bazı uzmanlar bunu birinci basamak tedavi olarak konumlandırmaktadır.
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”- Kısmi eksternal biliyer diversiyon: İlaç tedavisine yanıt vermeyen kaşıntı için bir seçenek.
- Kolesistokolostomi (cholecystocolostomy): İç safra drenajı yöntemi olarak bildirilmiştir. Durgin ve ark. (2022) 3 olguluk bir seride kaşıntı skorunun ortalama 3,33’ten 1’e düştüğünü bildirmiştir8). Ancak bir olguda ilerleyici karaciğer yetmezliği gelişmiş ve karaciğer nakli gerekmiştir.
- Karaciğer nakli: Tedaviye dirençli kaşıntı, portal hipertansiyon ve son dönem karaciğer yetmezliği durumlarında uygulanır. Nakil için ortanca yaş 2,8 olup, %72’si 5 yaş içinde gerçekleştirilir5). Kaşıntı, nakil endikasyonlarının %69’unu oluşturur.
Kardiyovasküler sistemin yönetimi
Section titled “Kardiyovasküler sistemin yönetimi”Periferik pulmoner stenoz ve Fallot tetralojisinde kalp cerrahisi gerekebilir. Alagille sendromlu hastaların kalp ameliyatlarında kardiyopulmoner baypas sırasında oksijenatör arızası riski olduğu belirtilmiştir9). Bunun hiperlipidemiye bağlı membran kaplanmasından kaynaklandığı düşünülmekte olup, devre değişikliği ve hipotermi yönetimi önlem olarak bildirilmiştir9).
Q
Maraliksibat ile karaciğer naklinden kaçınılabilir mi?
A
Tüm hastalarda kaçınılamasa da, erken uygulama ile olaysız sağkalımda iyileşme bildirilmiştir5). Kaşıntının tamamen kaybolup 7 yıldan uzun sürdüğü vakalar da vardır1). Karaciğer fonksiyonlarının seyri izlenerek nakil gerekliliğine karar verilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”Alagille sendromunun temelinde Notch sinyal yolağının bozukluğu yatar. JAG1, Notch reseptörünün ligandını (Jagged1 proteini) kodlarken, NOTCH2 reseptörün kendisini kodlar3).
Notch sinyali, embriyonik dönemde hücre kaderinin belirlenmesi için gereklidir. Karaciğerde intrahepatik safra kanallarının oluşumunda, kalpte sağ kalp sisteminin gelişiminde, iskelette ise vertebraların segmentasyonunda rol oynar. Bu sinyalin bozulması, çeşitli organlarda gelişimsel anomalilere yol açar.
JAG1 mutasyon spektrumu
Section titled “JAG1 mutasyon spektrumu”Bugüne kadar 604 patojenik mutasyon rapor edilmiştir3). Bunların dağılımı aşağıdaki gibidir:
- Çerçeve kayması mutasyonu: 233 vaka
- Anlamsız mutasyon: 120 vaka
- Yanlış anlamlı mutasyon: 118 vaka
- Splice bölgesi mutasyonu: 80 vaka
- Büyük delesyon: 50 vaka
Mutasyonlar ekzon bölgelerinde yoğunlaşır (577/604, %95,5), özellikle ekzon 2, 4, 6, 16, 23 ve 24’te sık görülür3). Fonksiyon kaybı (LOF) mutasyonları %79,97’yi oluşturur3).
Özel mutasyon mekanizmaları
Section titled “Özel mutasyon mekanizmaları”Zhang ve ark. (2023), OGM kullanarak standart panel sekanslama, MLPA ve WGS ile tespit edilemeyen dengeli translokasyon t(4;20)(q22.1;p12.2)‘yi tanımladı4). Bu translokasyon, JAG1’in ekzon 1-2’sini FAM13A’nın ekzon 7-1’i ile birleştirerek JAG1 transkripsiyonunu tamamen kaybettirir4). Kırılma noktaları chr20:10,671,494 ve chr4:88,813,301’de yer alır. Kırılma noktalarında 5 bazlık bir mikromonoloji bulunur ve homolog olmayan uç birleştirme mekanizması düşündürür4).
Genotip-fenotip ilişkisi
Section titled “Genotip-fenotip ilişkisi”Kesin bir genotip-fenotip korelasyonu kurulmamıştır6). Aynı mutasyona sahip ailelerde bile klinik tablo büyük farklılıklar gösterir. Lee ve ark. (2023) raporunda, bir bebekte Alagille sendromu tanısı annenin teşhisine yol açmış ve annede karakteristik yüz görünümü ve neonatal sarılık öyküsü dışında neredeyse asemptomatik bir fenotip gözlenmiştir2).
Konjenital hipotiroidi birlikteliği nadirdir, ancak Feng ve ark. (2024) JAG1’deki LOF mutasyonu p.Pro325Leufs*87 olan bir hastada KH birlikteliğini bildirmiştir3). Notch sinyalinin tiroid gelişiminde de rol oynayabileceği düşünülmektedir3).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”IBAT inhibitörlerinin karaciğer fibrozunu iyileştirici etkisi
Section titled “IBAT inhibitörlerinin karaciğer fibrozunu iyileştirici etkisi”Maralixibat’ın kaşıntıyı iyileştirici etkisi kanıtlanmıştır, ancak karaciğer fibrozu ve portal hipertansiyon üzerindeki etkileri araştırma aşamasındadır.
Quintero-Bernabeu ve ark. (2026), maraliksibat uygulaması sonrası karaciğer biyopsisinde sirozdan (Ishak evre 4-5) F2’ye gerileme olduğunu doğrulamıştır5). Safra asitlerinin hepatositlerde birikiminin azalmasıyla hücre hasarı, inflamasyon ve fibrozisin baskılandığı hipotezi öne sürülmüştür. Ancak vaka sayısı azdır ve örnekleme yanlılığı ile doğal seyrin etkisi dışlanamamaktadır.
Psödotümör serebri sendromunun yönetimi
Section titled “Psödotümör serebri sendromunun yönetimi”Alagille sendromunda psödotümör serebri sendromu komplikasyonu oldukça nadirdir ve yalnızca 8 vaka bildirilmiştir7).
Polemikos ve ark. (2021), Alagille sendromlu bir hastada ilk kez sürekli intrakraniyal basınç ölçümünü bildirmiştir7). 4 yaşında bir erkek çocukta ventriküloperitoneal şant sonrası papilödem tamamen kaybolmuş ve 12 yıllık uzun süreli takipte nüks görülmemiştir. Notch sinyal yolunun vasküler gelişime katılımının, koroid pleksusun mikrovasküler anormallikleri yoluyla BOS üretimi ve emiliminde bozukluğa yol açabileceği düşünülmektedir7).
Genetik tanı teknolojisindeki ilerlemeler
Section titled “Genetik tanı teknolojisindeki ilerlemeler”Geleneksel gen panelleri veya WGS ile tespit edilmesi zor olan yapısal varyantlar için OGM’nin (optik genom haritalama) yararlı olduğu gösterilmiştir4). OGM, megabaz boyutundaki lineer DNA moleküllerini CTTAAG motifi ile floresan işaretleyerek de novo genom assembly yapar. Translokasyon, inversiyon, tandem tekrarlar ve karmaşık genom yeniden düzenlemelerinin tespitinde üstündür ancak Robertsonian translokasyonları tespit edemez4).
Gebelik yönetimi
Section titled “Gebelik yönetimi”Alagille sendromlu kadınların gebelik sonuçlarına ilişkin veriler oldukça sınırlıdır.
Morton ve ark. (2021) literatürdeki toplam 11 gebeliği incelemiş ve %64’ünde fetal büyüme geriliği, %18’inde preeklampsi saptamıştır6). Kalp hastalığının şiddeti, portal hipertansiyon ve böbrek hastalığı gebelik riskini büyük ölçüde etkiler.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
- Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
- Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
- Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
- Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
- Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
- Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
- Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
- Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.