肝胆系统
肝内胆管发育不良：最根本的病理所见。
胆汁淤积：出现黄疸、瘙痒、黄色瘤。
门静脉高压症：进展期伴有脾肿大、血小板减少。
阿拉吉综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 阿拉吉勒综合征是什么
Section titled “1. 阿拉吉勒综合征是什么”阿拉吉勒综合征（Alagille syndrome; ALGS）是由JAG1基因或NOTCH2基因突变引起的常染色体显性遗传病。1969年Daniel Alagille首次报告了其临床特征3)。1997年JAG1被确定为致病基因3)。
患病率估计为每30,000至100,000人中有1例。JAG1突变约占94-95%，NOTCH2突变约占2.5%5)。约60%为新发突变，30-50%为父母遗传2)。
临床表现多样，外显率个体差异大。同卵双胞胎中也有表型不一致的报道6)。确诊患者的家属中，许多人虽有临床特征但不符合诊断标准。
Q
阿拉吉勒综合征有多罕见？
A
这是一种罕见疾病，估计发病率为每30,000至100,000人中1例。许多患者在出生后6个月内出现新生儿胆汁淤积2)。随着基因检测的普及，诊断率正在提高。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”阿拉吉综合征是一种多器官疾病，局限于眼部的自觉症状较少。全身症状中以下表现较为突出。
- 黄疸：由于肝胆系统障碍，出生早期即可出现。
- 瘙痒感：胆汁淤积导致严重瘙痒，甚至可能引起自伤行为。
- 生长障碍：由于脂溶性维生素吸收不良和营养障碍所致。
眼部方面，大多数病例视力功能得以保持，但也有少数病例出现黄斑萎缩导致视力下降的报道。
阿拉吉尔综合征有7个主要临床所见。
心血管系统
外周肺动脉狭窄：最常见的心脏病变，75%以上可见2)。
法洛四联症：7~12%可见的复杂心脏畸形2)。
血管异常：可能影响脑血管、肾血管及主动脉。
眼部表现
后胚胎环：最常见的眼部表现。注意在一般人群中也有8~15%的检出率。
视神经乳头异常：可见发育不良、隆起、倾斜等。
脉络膜视网膜改变：广泛的色素脱失或RPE不规则色素沉着。
骨骼·面容
蝶形椎体：最常见的骨骼异常。
特征性面容：突出的前额、尖下巴、深眼窝、鞍鼻。
骨量减少：伴有骨折风险增加。
文献综述报告，93.8%有肝脏异常，90.2%有心脏异常，87.9%有特征性面容，65.5%有脊柱异常，49.7%有后胚胎环，28.9%有肾脏异常3)。
眼科检查结果的详细说明
Section titled “眼科检查结果的详细说明”前眼部除了后部胚胎环外，有时还伴有虹膜异常。但眼压和瞳孔功能通常正常。
后眼部报告了以下发现。
- 脉络膜和视网膜广泛色素脱失：光学相干断层扫描可确认脉络膜变薄（leptochoroid）。
- 视网膜色素上皮不规则色素沉着
- 复发性视网膜内出血：推测由微血管异常引起。
- 视神经乳头玻璃膜疣
可能出现肾小管性酸中毒、膀胱输尿管反流、肾发育不良等2)5)。肾脏异常的频率报道不一，为25%至95%6)。
已知有动脉瘤和烟雾综合征等脑血管异常。也有报道称，通过MRA发现新生儿颅内颈内动脉发育不良的病例2)。血管事件是发病率和死亡率的重要原因。在首例合并血管环的病例中，右主动脉弓、迷走左锁骨下动脉和左动脉导管形成了血管环2)。
Q
眼部症状是否会导致视力下降？
A
多数患者视力功能得以保留。但部分病例可能出现黄斑萎缩，影响视力。也有假性视乳头水肿（PTCS）导致视力下降的报道7)。定期眼科检查很重要。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”阿拉吉勒综合征的病因是构成Notch信号通路的基因突变。
- JAG1突变：约占所有病例的94%～95%。已报道604种致病性突变，其中移码突变最多（233例），其次是无义突变（120例）和错义突变（118例）3)。大部分突变（95.5%）位于外显子区域3)。
- NOTCH2突变：约占2.5%。
- 结构变异：已有报道称，平衡易位导致JAG1破坏等变异，这些变异通常难以通过常规测序检测到4)。
这些基因参与胚胎期的细胞分化。突变会阻碍肝内胆管、心脏、骨骼、眼睛等多个器官的正常分化。
遗传方式为常染色体显性遗传，但外显率不完全。超过40%的遗传性JAG1突变是在其他家庭成员确诊阿拉吉勒综合征后发现的2)。也有父母体细胞/生殖细胞嵌合体的报道2)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”即使没有确定的基因检测，通过7项主要临床发现中的3项或以上组合也可进行临床诊断。修订版标准中，家族史和JAG1致病性突变的存在也被纳入诊断要求2)。
在高达95%的阿拉吉勒综合征患者中可鉴定出明确的突变。检测方法的选择如下：
| 检测方法 | 检测对象 | 备注 |
|---|---|---|
| 基因面板/WES | SNV·小规模InDel | 最常见 |
| MLPA | JAG1大片段缺失 | 面板补充检测 |
| OGM（光学基因组图谱） | 平衡型易位·复杂结构变异 | 对传统方法阴性病例有用4) |
有报道称，在常规面板测序或WGS未检测到变异的病例中，OGM鉴定出平衡型易位t(4;20)(q22.1;p12.2)4)。通过组合多种检测方法可提高诊断率4)。
用于确认胆管减少。如果胆管/门静脉域比值小于0.4（正常为0.9～1.8），则判定为胆管发育不良2)。但随着基因检测的普及，肝活检的必要性正在降低。
与引起胆汁淤积的疾病进行鉴别尤为重要。
- 胆道闭锁症：阿拉吉尔综合征可能被误诊为胆道闭锁症，若施行Kasai手术则预后不良2)3)。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）有助于鉴别诊断。
- α1-抗胰蛋白酶缺乏症·囊性纤维化
- 进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）
- 22q11.2缺失综合征：需考虑与心脏、骨骼畸形的鉴别。
- 后部胚胎环的鉴别：Axenfeld-Rieger综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。在一般人群中也有8-15%的出现率。
Q
为什么与胆道闭锁的鉴别很重要？
A
如果Alagille综合征被误诊为胆道闭锁并施行Kasai手术，预后会恶化，死亡率和肝移植率升高3)。通过测量粘膜类天疱疮-7和基因检测进行鉴别非常重要。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”阿拉吉综合征的治疗主要针对各器官系统的功能障碍进行对症治疗。
肝胆系统的管理
Section titled “肝胆系统的管理”基本措施包括高热量饮食摄入和补充脂溶性维生素（A、D、E、K）。有时可能需要使用MCT强化奶粉或管饲营养5)。
主要治疗目标是缓解瘙痒和减轻胆汁淤积。
- 熊去氧胆酸（UDCA）：15mg/kg/日，分两次服用。一直作为缓解瘙痒的一线药物使用5)。
- 利福平：孕烷X受体激动剂。5mg/kg，每12小时一次5)。
- 考来烯胺：胆汁酸结合剂。
- 抗组胺药：如羟嗪等。对瘙痒的直接改善有限，但有助于改善睡眠1)。
IBAT抑制剂
Section titled “IBAT抑制剂”回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂是一类新型治疗药物。
- 马利昔巴特（Livmarli®）：FDA批准用于3个月以上婴儿。起始剂量190μg/kg/天，确认耐受后增至380μg/kg/天5)。
- 奥德维昔巴特：FDA批准用于12个月以上儿童。
Garcia等人（2023）报告了一名2岁女童接受马利昔巴特治疗后的7年随访结果1)。用药后10天瘙痒显著改善，第4周ItchRO(Obs)评分达到0（完全消失）。临床抓痕评分从4（有自伤行为）降至0。身高z评分从−2.17改善至−1.07，体重z评分从−1.65改善至−0.87，所有其他止痒药物均可停用。
Quintero-Bernabeu等人（2026）报告了一例婴儿在服用马拉利昔巴后肝纤维化从Ishak 4~5期消退至F2期的病例5)。通过剪切波弹性成像确认肝硬度降低，脾脏缩小（16cm→12cm），血小板计数恢复（73,000→165,000×10⁹/L）。一名15岁女性患者在接受24个月治疗后，瘙痒完全消失，肝硬度从13.8kPa降至9.2kPa，脾脏从20cm缩小至15cm，血小板从105,000升至152,000。
IBAT抑制剂不仅改善瘙痒，还积累了提示改善纤维化和门静脉高压症的数据5)。无事件生存率的改善也有报道，一些专家将其定位为一线治疗。
- 部分体外胆汁引流术：对药物治疗无效的瘙痒的选择。
- 胆囊结肠吻合术（cholecystocolostomy）：作为内胆汁转流术被报道。Durgin等人（2022）在3例病例系列中报告，瘙痒评分从平均3.33改善至18)。但1例进展为肝功能衰竭，需要肝移植。
- 肝移植：用于难治性瘙痒、门静脉高压症和终末期肝衰竭。中位年龄2.8岁进行移植，72%在5岁内实施5)。瘙痒占移植适应症的69%。
心血管系统的管理
Section titled “心血管系统的管理”外周肺动脉狭窄和法洛四联症可能需要心脏手术。阿拉吉勒综合征患者的心脏手术中，有报道指出体外循环时氧合器故障的风险9)。推测原因为高脂血症导致的膜涂层，已报道的应对措施包括更换回路和低温管理9)。
Q
马拉利昔巴特能否避免肝移植？
A
并非所有患者都能避免，但早期给药可改善无事件生存率5)。也有瘙痒完全消失并持续7年以上的病例1)。需根据肝功能变化判断是否需要移植。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”阿拉吉勒综合征的本质是Notch信号传导通路障碍。JAG1编码Notch受体的配体（Jagged1蛋白），NOTCH2编码受体本身3)。
Notch信号对胚胎期的细胞命运决定至关重要。在肝脏中参与肝内胆管的形成，在心脏中参与右心系统的发育，在骨骼中参与椎体的分节。该信号的破坏会导致各器官的形成异常。
JAG1突变谱
Section titled “JAG1突变谱”迄今为止已报道了604种致病性突变3)。具体分类如下：
- 移码突变：233例
- 无义突变：120例
- 错义突变：118例
- 剪接位点突变：80例
- 大片段缺失：50例
突变集中在外显子区域（577/604，95.5%），尤其是外显子2、4、6、16、23和243)。功能丧失（LOF）突变占79.97%3)。
特殊突变机制
Section titled “特殊突变机制”Zhang等人（2023）使用OGM鉴定出常规面板测序、MLPA和WGS无法检测到的平衡易位t(4;20)(q22.1;p12.2)4)。该易位导致JAG1的外显子1-2与FAM13A的外显子7-1融合，完全丧失JAG1的转录4)。断点位于chr20:10,671,494和chr4:88,813,301。断点处存在5个碱基的微同源序列，提示机制涉及非同源末端连接4)。
基因型与表型的关联
Section titled “基因型与表型的关联”明确的基因型-表型相关性尚未建立6)。即使携带相同突变的家族内，临床表现也可能差异很大。Lee等人（2023）的报告指出，一名婴儿因确诊阿拉吉欧综合征而使其母亲得以诊断，母亲仅表现为特征性面容和新生儿期黄疸病史，表型近乎无症状2)。
先天性甲状腺功能减退症的合并症虽罕见，但Feng等人（2024）报告了一名携带JAG1基因LOF突变p.Pro325Leufs*87的患者合并CH3)。这表明Notch信号可能也参与甲状腺发育3)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”IBAT抑制剂改善肝纤维化的效果
Section titled “IBAT抑制剂改善肝纤维化的效果”马雷昔巴特缓解瘙痒的效果已得到确认，但其对肝纤维化和门静脉高压症的效果仍处于研究阶段。
Quintero-Bernabeu等人（2026）报告，在给予马拉利昔巴特后，肝活检显示肝硬化（Ishak 4~5期）退缩至F2期5)。有假说认为，胆汁酸在肝细胞中的蓄积减少，从而抑制了细胞损伤、炎症和纤维化。但病例数较少，无法排除抽样偏倚和自然病程的影响。
假性脑瘤综合征的管理
Section titled “假性脑瘤综合征的管理”Alagille综合征中假性脑瘤综合征的合并极为罕见，仅有8例报告7)。
Polemikos等人（2021）报告了首例Alagille综合征患者的持续颅内压测量7)。一名4岁男童在脑室腹腔分流术后视乳头水肿完全消失，长期随访12年未见复发。推测Notch信号通路参与血管发育，可能通过脉络丛微血管异常导致脑脊液产生和吸收异常7)。
基因诊断技术的进步
Section titled “基因诊断技术的进步”对于传统基因面板或全基因组测序难以检测的结构变异，光学基因组图谱已被证明是有用的4)。光学基因组图谱通过CTTAAG基序对兆碱基大小的线性DNA分子进行荧光标记，并进行从头基因组组装。它在检测易位、倒位、串联重复和复杂基因组重排方面表现出色，但无法检测罗伯逊易位4)。
关于阿拉吉勒综合征女性妊娠结局的数据极为有限。
Morton等人（2021）回顾了文献中所有11例妊娠，发现64%出现胎儿生长受限，18%出现子痫前期6)。心脏病的严重程度、门静脉高压和肾脏疾病对妊娠风险有重大影响。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Garcia A, Hsu E, Lin HC. Resolution of pruritus in a child with Alagille syndrome treated with maralixibat for seven years: durable response and discontinuation of other medications. JPGN Reports. 2023;4(3):e335.
- Lee PS, Silva Sepulveda JA, Del Campo M, et al. A neonatal case of vascular ring with Alagille syndrome. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:1-4.
- Feng X, Ping J, Gao S, et al. Novel JAG1 variants leading to Alagille syndrome in two Chinese cases. Sci Rep. 2024;14:1812.
- Zhang YQ, Gao PF, Yang JM, et al. Balanced translocation disrupting JAG1 identified by optical genomic mapping in suspected Alagille syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:5396281.
- Quintero-Bernabeu J, Padrós-Fornieles C, Mercadal-Hally M, et al. Beyond pruritus in Alagille syndrome: potential effects of maralixibat on fibrosis and portal hypertension—insights from two case studies. Front Med. 2026;12:1707258.
- Morton A, Kumar S. Alagille syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2021;14(1):39-41.
- Polemikos M, Hermann EJ, Heissler HE, et al. Pseudotumor cerebri syndrome in a child with Alagille syndrome: intracranial pressure dynamics and treatment outcome after ventriculoperitoneal shunting. Childs Nerv Syst. 2021;37:2899-2904.
- Durgin JM, Crum R, Kim HB, Cuenca AG. Outcomes of internal biliary diversion using cholecystocolostomy for patients with severe Alagille syndrome. J Surg Case Rep. 2022;2022(7):rjac307.
- Moore AC, Sieck KN, Lojovich SJ, et al. Alagille syndrome and repeat oxygenator failure during cardiopulmonary bypass: a word of caution. J Extra Corpor Technol. 2022;54:338-342.