Segni neuro-oftalmologici delle malattie talamiche

Punti chiave a colpo d’occhio

Le lesioni talamiche causano vari segni neuro-oftalmologici come paralisi dello sguardo verticale, deviazione obliqua, disturbo della convergenza, anomalie pupillari e nistagmo.
L’eziologia più comune è un disturbo vascolare emorragico o ischemico; ipertensione, diabete e fumo sono i principali fattori di rischio.
L’infarto talamico bilaterale è raro (0,6% di tutti i primi ictus ischemici) e l’occlusione dell’arteria di Percheron è una delle sue cause principali.
Nelle lesioni unilaterali spesso si verifica solo una paralisi dello sguardo verso l’alto, ma nelle lesioni bilaterali si verificano paralisi verticale dello sguardo più grave, anomalie della convergenza e disturbi della coscienza.
La TC iniziale è spesso normale, e la RM con diffusione (DWI) è essenziale per la diagnosi in fase acuta.
Il trattamento si basa sulla gestione acuta della malattia di base; nell’ictus ischemico può essere indicata la trombolisi.

1. Segni neuro-oftalmologici delle malattie talamiche

I segni neuro-oftalmologici delle malattie talamiche sono un insieme di vari disturbi oculomotori, anomalie pupillari e palpebrali causati da lesioni del talamo. Il talamo è una stazione di relay principale che collega la corteccia e il tronco encefalico, fornendo connessioni con le vie vestibolari, i campi oculari frontali e la corteccia parietale posteriore. Il danno a questa regione si manifesta più comunemente come paralisi verticale dello sguardo, ma può includere anche deviazione obliqua, disturbi della convergenza, paralisi del nervo oculomotore, nistagmo, disturbi delle saccadi e dei movimenti di inseguimento.

Epidemiologia

Infarto talamico bilaterale: una condizione rara che rappresenta circa lo 0,6% di tutti i primi ictus ischemici⁶⁾
Infarto dell’arteria di Percheron: rappresenta lo 0,1-2% di tutti gli ictus ischemici e il 4-35% di tutti gli ictus talamici²⁾
Prevalenza dell’arteria di Percheron: riportata tra l’11,7% e il 33% negli studi autoptici⁵⁾
Mortalità dell’infarto dell’arteria di Percheron: 12%⁵⁾

Storia

Nel 1973, il neurologo francese Gerard Percheron riportò per la prima volta un caso con un pattern specifico di infarto talamico bilaterale¹⁾. Da allora, solo poche centinaia di casi sono stati riportati in letteratura, riconosciuti come una patologia rara ma clinicamente importante.

Q Cos'è l'arteria di Percheron? In cosa differisce da un'arteria normale?

L’arteria di Percheron è una variante anatomica: un singolo ramo perforante che origina dal segmento P1 dell’arteria cerebrale posteriore, che irrora entrambi i talami e il mesencefalo rostrale. Normalmente, rami perforanti indipendenti da ciascuna P1 irrorano un lato, ma nell’arteria di Percheron un singolo vaso fornisce l’irrorazione bilaterale, quindi la sua occlusione causa un infarto talamico bilaterale. Si stima sia presente nell’11,7–33% della popolazione⁵⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Confusione improvvisa, disartria, debolezza unilaterale : sintomi frequenti in fase acuta¹⁾
Eccessiva sonnolenza, riduzione del livello di coscienza : nell’infarto talamico paramediano, iniziale difficoltà a svegliarsi, con tendenza al miglioramento del livello di vigilanza dopo alcuni giorni⁴⁾⁵⁾
Diplopia : può essere orizzontale o verticale
Allucinosi peduncolare : allucinazioni visive vivide e colorate che si verificano dopo un infarto talamico o mesencefalico. Descritta per la prima volta da Lhermitte nel 1922. In una revisione di 85 casi di Galetta et al., 43/85 erano dovuti a infarto ischemico e la maggior parte regrediva spontaneamente entro 3 giorni dall’esordio ³⁾
Agitazione e autolesionismo : riportati come sintomi rari associati a emorragia talamica ⁹⁾

Reperti clinici (reperti riscontrati dal medico durante l’esame)

I 4 segni acuti maggiori dell’infarto dell’arteria di Percheron

Nell’infarto dell’arteria di Percheron, i seguenti 4 sono riportati come reperti principali nella fase acuta ⁵⁾.

Segno	Frequenza
Paralisi dello sguardo verticale	65%
Disturbo della memoria	58%
Confusione	53%
Coma	42%

Confronto tra lesioni unilaterali e bilaterali

Lesione unilaterale

Paralisi dello sguardo verso l’alto: il reperto più comune.

Disturbi sensitivi: l’infarto talamico laterale può presentarsi come un disturbo sensitivo puro.

Lesioni bilaterali

Paralisi dello sguardo verticale: può interessare lo sguardo verso l’alto, verso il basso o entrambi.

Anomalie della convergenza: insufficienza o spasmo di convergenza.

Oftalmoplegia internucleare bilaterale (OIN): compare in caso di estensione al mesencefalo.

Paralisi del nervo oculomotore: in caso di estensione al tronco encefalico, si accompagna ad anomalie pupillari e ptosi.

Sede della lesione talamica e corrispondenti deficit oculistici

Sede della lesione	Deficit oculistico
Regione paramediana	Insufficienza di convergenza
Nucleo dorsomediale	Scomparsa dell’attività saccadica
Regione lamellare paramediana	Scomparsa dei movimenti di inseguimento
Regione caudale	Pseudoparalisi del nervo abducente (strabismo convergente talamico)
Regione inferolaterale	Saccadi ipermetriche
Regione posterolaterale	Sindrome di Horner ipsilaterale
Regione dorsale	Diplopia orizzontale o verticale

Dettagli della paralisi dello sguardo verticale

I centri dello sguardo verticale del tronco encefalico sono il nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF) e il nucleo interstiziale di Cajal (INC), situati nell’area pretettale del mesencefalo. La paralisi dello sguardo verticale si verifica in lesioni talamiche o mesencefaliche, ed è più frequente la paralisi dello sguardo verso l’alto. La paralisi isolata dello sguardo verso il basso è rara, ma nella paralisi sopranucleare progressiva può essere un sintomo precoce.

Sindrome di Parinaud (sindrome dorsale del mesencefalo)

Le lesioni dell’area pretettale vicino all’acquedotto mesencefalico causano i seguenti sintomi:

Paralisi dello sguardo verso l’alto: i movimenti oculari saccadici sono più compromessi di quelli di inseguimento.
Paralisi della convergenza
Dissociazione luce-vicinanza (light-near dissociation)
Nistagmo di convergenza-retrazione
Deviazione obliqua
Segno di Collier (retrazione palpebrale)

Le cause includono l’idrocefalo ostruttivo non comunicante nei bambini piccoli, tumori (in particolare tumori pineali) nei giovani adulti e lesioni vascolari negli adulti.

Deviazione obliqua

Lo skew deviation è uno strabismo verticale dovuto a un’anomalia dell’input sopranucleare ai motoneuroni oculomotori. Si verifica in lesioni del sistema otolitico che vanno dal labirinto periferico al tronco encefalico inferiore e al mesencefalo. La diagnosi differenziale si basa sulla direzione della torsione dell’occhio in elevazione: lo skew deviation presenta una torsione interna, mentre la paralisi del muscolo obliquo superiore presenta una torsione esterna. Una lesione unilaterale del nucleo interstiziale di Cajal (INC) provoca una reazione oculocefalica di torsione (OTR) controlaterale.

Pupilla tectale

La pupilla tectale è causata da una lesione dorsale del mesencefalo che danneggia la via del riflesso fotomotore a livello dell’area pretettale o della commessura posteriore. Il riflesso fotomotore è abolito e il diametro pupillare inizialmente rimane invariato, ma evolve gradualmente in una midriasi bilaterale moderata. La via del riflesso di convergenza, decorrendo più ventralmente rispetto a quella del riflesso fotomotore, è meno frequentemente coinvolta, determinando una dissociazione luce-convergenza.

Altri segni

Miosi bilaterale (pupilla a capocchia di spillo) : segno caratteristico dell’emorragia talamica. Associata a fissazione oculare in posizione mediana ⁵⁾
Anisocoria + nistagmo orizzontale bilaterale : riportato nell’infarto talamico ⁶⁾
Nistagmo di convergenza-retrazione (convergence-retraction nystagmus) : compare durante lo sguardo verso l’alto nell’infarto talamo-mesencefalico¹⁰⁾
Nistagmo a bilanciere (see-saw nystagmus) : riportato in lesioni del diencefalo e del nucleo interstiziale di Cajal¹⁰⁾

Q Possono verificarsi allucinazioni in un ictus talamico?

L’allucinosi peduncolare (peduncular hallucinosis) è un’allucinazione visiva vivida e colorata che si verifica dopo un infarto talamico o mesencefalico, che può includere immagini distorte di animali o persone. Spesso si risolve spontaneamente senza intervento farmacologico entro 3 giorni dall’esordio³⁾. Da sospettare in caso di nuove allucinazioni in pazienti con ictus senza precedenti psichiatrici.

3. Cause e fattori di rischio

Eziologia

L’eziologia più comune delle lesioni talamiche acute è un disturbo vascolare emorragico o ischemico. Altre eziologie riportate includono:

Emicrania
Metabolico : carenza di tiamina (encefalopatia di Wernicke)
Infiammatorio : lupus cerebrale
Infettivo : ascesso batterico, gomma sifilitica cerebrale
Traumatico
Neoplastico : tumore/cisti
Iatrogeno : stimolazione cerebrale profonda

Fattori di rischio

Arterioso : ipertensione, diabete, fumo, dislipidemia¹⁾⁶⁾
Trombotico venoso : anemia, gravidanza, contraccettivi orali, vaccinazione anti-COVID-19⁷⁾
Emorragia cerebrale : l’ipertensione ne costituisce la maggior parte

Lesioni talamiche bilaterali da differenziare

Oltre all’infarto dell’arteria di Percheron, esistono altre malattie che causano lesioni talamiche bilaterali, da differenziare come segue⁷⁾.

Trombosi venosa profonda dei seni : trombosi della vena cerebrale interna, della grande vena di Galeno e del seno retto
Encefalite virale : encefalite da virus West Nile, encefalite giapponese
Encefalopatia di Wernicke : carenza di tiamina. Iperintensità T2 nel talamo mediale e nei corpi mammillari
Malattia di Wilson : accumulo di rame. Iperintensità T2 nel putamen, globo pallido, nucleo caudato e talamo
Tumori: glioma, neurocitoma, germinoma

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnostica per immagini

La diagnosi delle lesioni talamiche acute si basa principalmente sugli esami di imaging.

Metodo di esame	Caratteristiche	Usi principali
TC semplice	Differenziazione emorragia/ischemia. Spesso normale al primo esame	Screening in fase acuta
RM DWI	Sensibilità e specificità più elevate	Diagnosi confermata di infarto acuto
Angiografia con risonanza magnetica (ARM)	Visualizzazione possibile dell’arteria di Percheron	Valutazione delle lesioni vascolari

Limiti della TC

Nell’infarto talamico acuto, la TC iniziale è spesso normale. Diversi studi riportano che la prima TC non mostra reperti patologici e che l’infarto viene confermato solo da una TC o RM eseguita alcuni giorni dopo¹⁾²⁾⁴⁾. Nel caso di Satei et al., l’infarto talamico bilaterale è stato visualizzato solo alla terza TC⁵⁾.

Utilità della RM

La RM con diffusione (DWI) è la più efficace per rilevare l’ischemia talamica acuta¹⁾. Le sequenze FLAIR mostrano l’infarto cerebrale come area iperintensa e il liquido cerebrospinale come area ipointensa, facilitando la loro distinzione. Nella fase iperacuta (entro 6 ore dall’esordio), la lesione può essere difficile da rilevare con le sequenze T1/T2/FLAIR, pertanto si raccomanda l’uso combinato della DWI.

Segno a V

Nel 67% degli infarti dell’arteria di Percheron, si osserva un’area iperintensa a forma di V (segno a V) sulla superficie del mesencefalo nelle immagini assiali DWI o FLAIR⁵⁾.

Reperti di imaging della trombosi dei seni venosi profondi

Alla TC senza mezzo di contrasto si osserva un’iperdensità lineare nell’area della vena cerebrale interna, della grande vena di Galeno e del seno retto, e un’ipodensità diffusa di entrambi i talami (disappearing thalami). La RM venosa conferma l’assenza di flusso nel sistema venoso profondo ⁷⁾.

Q Perché l'ictus talamico a volte non viene rilevato alla prima TC?

L’infarto talamico è spesso causato dall’occlusione di piccoli rami perforanti e la lesione può essere difficile da visualizzare alla TC iniziale. Se si sospetta clinicamente un ictus nonostante una TC negativa, l’aggiunta della RM con diffusione (DWI) migliora la sensibilità diagnostica ¹⁾. In caso di discordanza tra reperti clinici e di imaging, considerare un riesame.

5. Terapia standard

Terapia in fase acuta (infarto talamico ischemico)

Per l’infarto talamico ischemico acuto entro 4,5 ore dall’esordio, è indicata la terapia trombolitica. In Giappone, l’alteplase, un attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (t-PA), viene somministrato per via endovenosa alla dose di 0,6 mg/kg. Se non si ottiene la ricanalizzazione dopo somministrazione endovenosa di t-PA, si valuta l’indicazione al trattamento endovascolare con dispositivo a stent retriever.

Per l’infarto dell’arteria di Percheron, oltre alla somministrazione di tPA, la trombectomia entro 6 ore dall’esordio è un’opzione. In caso di coinvolgimento del mesencefalo, si considera l’infusione endovenosa di eparina ²⁾.

Gestione antiaggregante e lipidica

L’aspirina viene iniziata 72 ore o più dopo la trombolisi ¹⁾. A seconda dell’eziologia, si aggiunge clopidogrel 75 mg/die o si passa a ticagrelor ³⁾⁶⁾. La gestione dei lipidi con statine (atorvastatina 80 mg, ecc.) e la terapia antipertensiva (obiettivo 120/80–140/90 mmHg) vengono effettuate in parallelo ¹⁾.

Terapia anticoagulante per la trombosi venosa

Infarto arterioso

Fase acuta: Alteplase 0,6 mg/kg (entro 4,5 ore)

Fase di mantenimento: Aspirina + statina. Scelta dell’antiaggregante in base all’eziologia

Infarto venoso

Fase acuta: Eparina a basso peso molecolare (enoxaparina)

Fase di mantenimento: Anticoagulante orale (dabigatran, ecc.) per 3–12 mesi⁷⁾

Trattamento dei disturbi oculomotori

Deviazione obliqua: la maggior parte dei casi si risolve o scompare con il trattamento della malattia di base. Per i casi persistenti, considerare occhiali prismatici o iniezioni di tossina botulinica. Per i casi fissi e permanenti, si può applicare la chirurgia dello strabismo verticale.
Allucinosi peduncolare: nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente entro 2-3 giorni, non sono necessari antipsicotici³⁾.
Disturbi comportamentali associati a emorragia talamica: è stato riportato che aloperidolo orale + olanzapina 10 mg/die sono efficaci⁹⁾.

VITT (trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino)

In caso di sospetto di VITT, iniziare il trattamento con un anticoagulante diverso dall’eparina e somministrare immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) ad alte dosi 1 g/kg/die per 2 giorni⁶⁾. Anche lo scambio plasmatico è un’opzione.

Q I sintomi oculari di un ictus talamico guariscono?

Il trattamento della malattia di base spesso migliora i disturbi del movimento oculare. La paralisi dello sguardo verticale e i disturbi della coscienza dovuti a infarto talamico paramediano tendono a recuperare gradualmente dopo la fase acuta. Per le deviazioni oculari persistenti possono essere indicati prismi, iniezioni di tossina botulinica o chirurgia. Tuttavia, negli anziani o in caso di infarto esteso, possono persistere sequele.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Vascolarizzazione del talamo

Il talamo è irrorato da diversi rami arteriosi.

Arteria talamotuberale (thalamotuberal artery) : origina dall’arteria comunicante posteriore e irrora il nucleo anteriore del talamo, il polo ventrale del nucleo dorsomediale e il nucleo ventrolaterale rostrale. In circa un terzo della popolazione questa arteria è assente e il suo territorio è supplito dall’arteria paramediana⁵⁾
Arteria paramediana : irrora la parte dorsomediale del talamo e la parte paramediana del mesencefalo.
Arterie inferolaterali: irrorano la maggior parte del nucleo ventrale laterale, il pulvinar e il nucleo ventrale posteriore.
Arterie corioidee posteriori : irrorano la parte dorsolaterale del talamo, la sostanza nera, il pulvinar, i corpi genicolati laterale e mediale.

Arteria di Percheron e pattern di infarto

L’arteria di Percheron è un singolo ramo perforante che origina dal segmento P1, che irrora i talami paramediani bilaterali e parte del mesencefalo rostrale ²⁾⁵⁾. I pattern ischemici durante la sua occlusione sono classificati in quattro tipi ⁵⁾.

Talamo paramediano bilaterale + mesencefalo (43%)
Solo talamo paramediano bilaterale (38%)
Talamo paramediano bilaterale + talamo anteriore + mesencefalo (14%)
Talamo paramediano bilaterale + talamo anteriore (5%)

In caso di coinvolgimento del mesencefalo, possono verificarsi emiparesi, atassia e disturbi dei movimenti oculari.

Circuiti neurali dei movimenti oculari

Il centro del movimento oculare verticale si trova nel mesencefalo e coinvolge i seguenti nuclei e vie.

Nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riMLF) : contiene neuroni burst per le saccadi verticali. I segnali per lo sguardo verso l’alto vengono trasmessi dal riMLF attraverso la commessura posteriore (PC) ai nuclei oculomotori bilaterali. I segnali per lo sguardo verso il basso raggiungono il nucleo oculomotore ipsilaterale e il nucleo trocleare dal riMLF.
Nucleo interstiziale di Cajal (INC) : coinvolto nel mantenimento dello sguardo verticale.
Commissura posteriore (PC) : responsabile della trasmissione bilaterale dei segnali per lo sguardo verso l’alto. Una lesione della PC causa una paralisi dello sguardo verso l’alto di entrambi gli occhi.

Una lesione unilaterale del riMLF non causa paralisi dello sguardo verso l’alto (poiché la trasmissione bilaterale attraverso la PC è preservata). D’altra parte, una paralisi dello sguardo verso il basso di entrambi gli occhi richiede una lesione bilaterale del riMLF.

Nucleo reticolare talamico (TRN) e meccanismo dell’ipersonnia

Il 90% dei neuroni del nucleo reticolare talamico (TRN) sono GABAergici (inibitori) e partecipano al gating della trasmissione talamo-corticale e alla regolazione del sonno. Un infarto del TRN provoca un massiccio rilascio di GABA a causa della morte neuronale improvvisa, che si ritiene contribuisca all’ipersonnia ⁸⁾. Studi animali hanno dimostrato che la stimolazione del TRN da parte di fibre colinergiche favorisce il sonno.

Meccanismo della trombosi venosa profonda dei seni

Quando la trombosi delle vene cerebrali interne, della grande vena di Galeno o del seno retto compromette il deflusso venoso, si verifica edema congestizio in entrambi i talami, che può progredire fino all’infarto ⁷⁾. A differenza dell’occlusione arteriosa, nell’infarto venoso l’edema precede e spesso si accompagna a modificazioni emorragiche.

Vascolarizzazione del corpo genicolato laterale e pattern del campo visivo

Il corpo genicolato laterale (LGB) è irrorato dall’arteria coroidea anteriore (AchoA) e dall’arteria coroidea posteriore laterale (LPchoA), ma all’interno del nucleo queste due non anastomizzano. Nell’infarto della LPchoA viene danneggiato l’ilo del LGB, causando uno scotoma a ventaglio orizzontale omonimo, mentre nell’infarto distale dell’AchoA vengono danneggiate le parti mediale e laterale del LGB, causando uno scotoma a quadrante. L’occlusione del tronco principale dell’arteria cerebrale posteriore associa emianopsia omonima e sindrome talamica (disturbi sensitivi controlaterali).

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)

Sfide diagnostiche dell’infarto dell’arteria di Percheron

La diagnosi dell’infarto dell’arteria di Percheron presenta tre grandi ostacoli⁵⁾.

Mancanza di conoscenza : la consapevolezza di questa variante arteriosa e della sua sindrome occlusiva è bassa.
Limiti dell’imaging: la prima TC spesso non mostra reperti
Difficoltà nell’anamnesi a causa della sonnolenza: è difficile ottenere informazioni dal paziente a causa del profondo torpore

Satei et al. (2021) hanno riportato un caso di infarto dell’arteria di Percheron in un uomo di 90 anni. La prima e la seconda TC erano normali, e solo alla terza TC, diversi giorni dopo il ricovero, è stato finalmente confermato un infarto talamico bilaterale. Il medico curante aveva inizialmente considerato il passaggio alle cure palliative⁵⁾.

In un altro case report, i reperti ischemici sono stati visualizzati alla TC solo 24 giorni dopo il ricovero, e il paziente è deceduto poco dopo⁵⁾.

Ricerca sul VITT (trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino)

Il VITT è una trombosi immuno-mediata rara riportata con i vaccini a vettore adenovirale (AstraZeneca, Janssen), con un’incidenza stimata di circa 1/533.333 negli Stati Uniti⁶⁾.

Giovane et al. (2021) hanno riportato il caso di un uomo di 62 anni che ha sviluppato un infarto talamico bilaterale il giorno dopo la vaccinazione anti-COVID-19. Il test ELISA per gli anticorpi anti-PF4 era negativo e hanno concluso per una coincidenza con molteplici fattori di rischio: ipertensione, diabete, dislipidemia e insufficienza renale terminale⁶⁾.

I fattori di rischio riportati includono il sesso femminile e l’età inferiore a 60 anni, ma il numero di casi è limitato e non conclusivo. È attesa una revisione sistematica.

Ricerca sul TRN e optogenetica

Kong et al. (2022) hanno riportato il caso di una donna di 68 anni con ipersonnia dovuta a un infarto del TRN. È stata sottoposta a trombolisi endovenosa con urochinasi 100 U e trattata con dl-NBP ed edaravone. La debolezza della gamba destra è migliorata, ma l’ipersonnia è persistita per 3 giorni⁸⁾.

Studi sugli animali mostrano che la stimolazione selettiva delle fibre colinergiche del TRN tramite optogenetica prolunga il sonno non-REM. È stato anche suggerito che un massiccio rilascio di GABA durante un infarto potrebbe avere un effetto neuroprotettivo, ma ciò non ha ancora portato a un’applicazione clinica⁸⁾.

8. Riferimenti bibliografici

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