Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die mit einem abnormalen Prionprotein (PrPSc) assoziiert ist. Sie führt zur Bildung spongiformer Vakuolen im Gehirn und zu einem raschen kognitiven Abbau. Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 1 pro 1 Million Menschen.
CJD wird nach dem Erkrankungsbeginn in vier Typen eingeteilt.
Sporadisch (sCJD) : Ursache unbekannt. Am häufigsten.
Familiär (fCJD) : Verursacht durch eine PRNP-Genmutation.
Iatrogen (iCJD) : Übertragung durch kontaminierte chirurgische Instrumente oder Transplantatgewebe.
Variante (vCJD) : Vermuteter Zusammenhang mit infizierten bovinen Prionen.
Die Heidenhain-Variante (HVCJD) ist eine Form der sporadischen CJD mit visuellen Anzeichen und Symptomen. Sie tritt bei 4–20 % der CJD-Fälle auf und zeigt isolierte visuelle Symptome über 1–12 Wochen [1,2]. Erstmals beschrieben wurde sie 1929 von Heidenhain bei drei Patienten mit spongiformer Enzephalopathie und kortikaler Blindheit.
QWas ist die Heidenhain-Variante (HVCJD)?
A
HVCJD ist eine Form der sporadischen CJK, bei der visuelle Symptome zuerst auftreten. Sie macht 4–20 % der CJK-Fälle aus und ist dadurch gekennzeichnet, dass visuelle Symptome Wochen bis Monate vor anderen neurologischen Symptomen auftreten.
Augenärztliche Symptome können Wochen bis Monate vor dem Auftreten anderer neurologischer Symptome auftreten.
Verschwommenes Sehen: eines der häufigsten Erstsymptome [3,4].
Doppelbilder (Diplopie) : treten häufig zusammen mit verschwommenem Sehen als erstes Symptom auf [3].
Visuelle Halluzinationen : die Häufigkeit nimmt mit dem Fortschreiten der Erkrankung zu. Es können auch komplexe visuelle Halluzinationen auftreten [3].
Kortikale Blindheit : im fortgeschrittenen Stadium kommt es zur kortikalen Blindheit [3].
Homonyme Hemianopsie : Gesichtsfeldausfall durch Läsion des Okzipitallappens. Kann eine Störung der Arteria cerebri posterior widerspiegeln. Kann mit Makulaschonung einhergehen.
Dyschromatopsie : kann als zerebrale Farbsehstörung auftreten. Verursacht durch eine Läsion des Farbzentrums im Gyrus lingualis und Gyrus fusiformis ventral des Okzipitallappens. Beidseitig, Sehschärfe relativ gut, kann mit Prosopagnosie einhergehen.
Höhere Sehstörungen : bilaterale parietookzipitale Läsionen können ein Balint-Syndrom (optische Ataxie, visuelle Apraxie, Simultanagnosie) verursachen.
OCT-Befunde : Bei einem Fall von HVCJD wurden eine temporale Optikusatrophie und eine Netzhautverdünnung berichtet.
Zu den allgemeinen neurologischen Symptomen der CJK gehören die folgenden.
Myoklonus, Kleinhirnataxie, Pyramidenbahn- und extrapyramidale Symptome
Delirium, Verwirrtheit, kognitiver Abbau
Akinetischer Mutismus, Dystonie, Aphasie
Rigidität, Athetose, Dysphagie
QWie schreiten die visuellen Symptome der CJK voran?
A
Sie beginnt mit verschwommenem Sehen oder Doppelbildern und führt im Verlauf der Erkrankung zu Halluzinationen und kortikaler Blindheit. Die visuellen Symptome treten oft vor anderen neurologischen Symptomen auf. Es können auch höhere visuelle Funktionsstörungen (wie das Balint-Syndrom) auftreten.
Die Risikofaktoren für CJD variieren je nach Krankheitstyp. Für sporadische CJD und HVCJD sind keine eindeutigen Risikofaktoren etabliert.
Bekannte Übertragungswege:
Kontakt mit infiziertem tierischem Gewebe: Bei der Variante der CJD wird ein Zusammenhang mit bovinen Prionen vermutet.
Iatrogene Übertragung durch kontaminierte chirurgische Instrumente: In der Vergangenheit wurde über eine CJD-Übertragung durch Hornhauttransplantationen berichtet [6].
Andere Transplantate : Es gibt Fallberichte über CJD nach Transplantation von biologischen Rinder-Aortenklappen.
QKann man sich durch eine Hornhauttransplantation mit CJD infizieren?
A
In der Vergangenheit wurde über eine Übertragung von CJD durch Hornhauttransplantationen von infizierten Spendern berichtet. Die japanischen Kriterien für die Augenspende (überarbeitet im Dezember 2023) schließen Personen mit CJD oder Verdacht darauf von der Spende aus.
Die definitive Diagnose einer HVCJD ist oft schwierig, und es ist wichtig, bei Gesichtsfeldausfällen mit normaler konventioneller MRT an eine HVCJD zu denken. Da Alzheimer-Krankheit und CJD ähnliche Symptome aufweisen, ist eine sorgfältige Differenzialdiagnose erforderlich.
Die molekularbiologische und histopathologische Beurteilung durch Hirnbiopsie ist der Goldstandard für die definitive Diagnose. Im okzipitalen Kortex und Kleinhirn zeigen sich neuronaler Zellverlust, Gliose und spongiforme Vakuolisierung. Die Bestätigung erfolgt durch Immunfärbung von PrPSc.
Allerdings birgt die Hirnbiopsie ein Übertragungsrisiko durch chirurgische Instrumente. Daher werden die meisten Patienten erst bei der Autopsie nach dem Tod endgültig diagnostiziert. Proben von Verdachtsfällen werden häufig an spezialisierte Zentren gesendet (in den USA das National Prion Disease Pathology Surveillance Center der Case Western Reserve University in Cleveland).
MRT (DWI/FLAIR) : Bei bis zu 80 % der Patienten zeigt sich ein hyperintenses Signal im parieto-okzipitalen Lappen. In frühen Stadien kann es normal sein. Auch eine Signalverstärkung in den Basalganglien und am temporoparietalen Übergang wird bei einigen beobachtet. Eine isolierte Atrophie des okzipitalen visuellen Kortex kann ebenfalls auftreten.
SPECT/PET : Selbst wenn die MRT nur subtile Veränderungen zeigt, kann eine verminderte Durchblutung im parieto-okzipitalen Bereich nachgewiesen werden.
Klinische Tests (Liquor)
14-3-3-Protein und t-tau-Protein : Ein Anstieg deutet auf eine Enzephalopathie hin, ist aber nicht spezifisch für CJD. Es kann etwa zwei Wochen früher als die EEG-Befunde ein Indikator sein.
NSE (neuronenspezifische Enolase) : Ein Anstieg wird beobachtet.
RT-QuIC-Methode : Neue Testmethode mit hoher Sensitivität und Spezifität. Für Liquorproben wurde eine Sensitivität von etwa 95,8 % und eine Spezifität von 100 % berichtet [5]. Die klinische Nützlichkeit wird beachtet.
Western-Blot : Wird zum Nachweis von PrPSc verwendet.
Elektrophysiologische Untersuchung
EEG : Verlust des normalen posterioren Grundrhythmus, periodische scharfe Wellenkomplexe (PSWC), 1-Hz-Spike-Wave-Komplexe im Okzipitalbereich, periodische triphasische Wellenkomplexe, diffuse Verlangsamung.
Elektroretinogramm : normal oder verminderte Amplitude der b-Welle.
Es wird eine Polymorphismusanalyse des Codons 129 des PRNP-Gens durchgeführt. Bei einigen vCJD-Fällen wurde eine Homozygotie für Methionin festgestellt [1,2].
Andere Ursachen der posterioren kortikalen Degeneration (PCD): Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen
Hinterhauptlappeninfarkt: MRT DWI ist nützlich für die Diagnose eines hyperakuten Hirninfarkts. FLAIR-Bilder sind nützlich zur Unterscheidung von Liquor.
Katarakt: Kann als frühe visuelle Veränderung der CJK fehldiagnostiziert werden.
Bei hochgradigen Sehstörungen sind die Symptome oft vage, und es ist wichtig, spezifische Tests für die aufgrund der Läsionslokalisation vorhergesagten Symptome durchzuführen.
QWelche Untersuchung wird als erstes durchgeführt, wenn der Verdacht auf CJD besteht?
A
Der erste Schritt ist die Bestätigung eines Hyperintensitätssignals in den parieto-okzipitalen Regionen im MRT (DWI/FLAIR). Die Liquoruntersuchung auf 14-3-3-Protein und RT-QuIC ist als früher Hilfsindikator nützlich. Die definitive Diagnose erfordert eine Hirnbiopsie, die jedoch aufgrund des Infektionsrisikos mit Vorsicht durchgeführt werden muss.
Es gibt keine nachgewiesene Behandlung für CJD. Es wurden auch keine großen kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Aufgrund des schnell fortschreitenden Verlaufs wird bei den meisten Patienten eine palliative Versorgung gewählt.
Die meisten Patienten sterben innerhalb von Wochen bis Monaten nach Symptombeginn in einem akinetischen, mutistischen und blinden Zustand.
Prognosedaten:
In einer Fallübersicht von 169 CJD-Patienten betrug die durchschnittliche Krankheitsdauer der HVCJD 5,7 Monate.
Die Krankheitsdauer von Nicht-HVCJD-Patienten beträgt 7,5 Monate und ist damit länger als bei HVCJD.
HVCJD-Patienten mit pathogenen PRNP-Mutationen haben eine signifikant längere Überlebenszeit als Patienten ohne Mutation.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Der wichtigste pathologische Faktor der HVCJD ist das abnorme Prionprotein (PrPSc). PrPSc wirkt auf das normale Prionprotein (PrPC) und induziert eine Fehlfaltung.
HVCJD verursacht eine posteriore kortikale Degeneration (PCD). Die Aktivität von PrPSc führt in folgenden Regionen zu Neurodegeneration.
Im Vergleich zu Nicht-HVCJD-Patienten sind die Schäden an Basalganglien, Gyrus cinguli und limbischem System insgesamt geringer.
Anatomisch liegt der visuelle Kortex (V1) an der oberen und unteren Lippe der Calcarina-Fissur, und der höhere visuelle Kortex umgibt den primären visuellen Kortex (V1). Bei fortschreitender posteriorer kortikaler Degeneration werden diese Bereiche weitgehend geschädigt.
Eine Schädigung der hinteren Hirnarterie verursacht eine homonyme Hemianopsie. Eine Makulaaussparung kann auftreten, vermutlich aufgrund einer doppelten Blutversorgung des Okzipitalpols.
Auch der Polymorphismus des Codons 129 des PRNP-Gens ist an der Krankheitsanfälligkeit beteiligt, und bei einigen HVCJD-Fällen wurde eine Homozygotie für Methionin bestätigt.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Forschung zur Diagnose und Behandlung der CJK (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) ist noch im Gange.
Erforschung neuer diagnostischer Marker:
Zur Früherkennung der CJK laufen Forschungsarbeiten zur Identifizierung neuer Zielmarker. Besonders die RT-QuIC-Methode (Real-Time Quaking-Induced Conversion) erregt als neuer Biomarker mit hoher Sensitivität und Spezifität Aufmerksamkeit, und ihre klinische Anwendung zur Frühdiagnose anhand von Liquorproben wird erwartet.
Derzeit ist noch keine Behandlung etabliert, und die Fortschritte der zukünftigen Grundlagen- und klinischen Forschung bleiben abzuwarten.
Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
Martheswaran T, Desautels JD, Moshirfar M, Shmunes KM, Ronquillo YC, Hoopes PC. A Contemporary Risk Analysis of Iatrogenic Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) via Corneal Transplantation in the United States. Ophthalmol Ther. 2020;9(3):465-483. PMID: 32564338. DOI: 10.1007/s40123-020-00272-8
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