A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma doença neurodegenerativa rara associada à proteína priônica anormal (PrPSc). Forma vacúolos esponjosos no cérebro e causa declínio cognitivo rápido. A incidência anual é de 1 em 1 milhão de pessoas.
A DCJ é classificada em 4 tipos de acordo com a forma de início.
Esporádica (sDCJ): Causa desconhecida. Mais comum.
Familiar (fDCJ): Causada por mutação no gene PRNP.
Iatrogênica (iDCJ): Transmitida por instrumentos cirúrgicos contaminados ou tecidos transplantados.
Variante (vDCJ): Suspeita de associação com príons derivados de bovinos infectados.
Variante de Heidenhain (HVDCJ) é uma forma de DCJ esporádica com sinais e sintomas visuais. Ocorre em 4-20% de todos os casos de DCJ, apresentando sintomas visuais isolados por 1-12 semanas [1,2]. Foi descrita pela primeira vez por Heidenhain em 1929 em três pacientes com encefalopatia espongiforme e cegueira cortical.
QO que é a variante Heidenhain da doença de Creutzfeldt-Jakob (HVCJD)?
A
HVCJD é uma forma de CJD esporádica na qual os sintomas visuais aparecem primeiro. Representa 4-20% dos casos de CJD e é caracterizada por sintomas visuais que aparecem semanas a meses antes de outros sintomas neurológicos.
Hemianopsia homônima: Defeito de campo visual devido a lesão do lobo occipital. Pode refletir comprometimento da artéria cerebral posterior. Pode ser acompanhada de poupança macular.
Discromatopsia (dyschromatopsia): Pode se manifestar como discromatopsia cerebral. Causada por lesão do centro de visão de cores no giro lingual e fusiforme ventral do lobo occipital. Binocular com acuidade visual relativamente boa, podendo ser acompanhada de prosopagnosia.
Distúrbios da função visual superior: Lesões parieto-occipitais bilaterais podem causar síndrome de Balint (ataxia óptica, apraxia óptica, simultanagnosia).
Achados eletrorretinográficos: Normais ou redução da amplitude da onda b.
Achados de OCT: Relatada atrofia do nervo óptico temporal e afinamento retiniano em um caso de HVCJD.
Os sintomas neurológicos gerais da DCJ incluem:
Mioclonia, ataxia cerebelar, sintomas do trato piramidal e extrapiramidal
Delírio, confusão, declínio cognitivo
Mutismo acinético, distonia, afasia
Rigidez, atetose, disfagia
QComo os sintomas visuais da DCJ progridem?
A
Começa com visão turva ou diplopia e, com a progressão da doença, evolui para alucinações e cegueira cortical. Os sintomas visuais geralmente precedem outros sintomas neurológicos. Pode haver comprometimento das funções visuais superiores (como a síndrome de Balint).
Os fatores de risco para DCJ variam conforme o tipo. Para DCJ esporádica e familiar, não há fatores de risco definitivos estabelecidos.
Vias de infecção conhecidas:
Contato com tecidos animais infectados: Na variante da DCJ, suspeita-se de associação com príons bovinos.
Transmissão iatrogênica por instrumentos cirúrgicos contaminados: Houve relatos de transmissão de DCJ por transplante de córnea no passado [6].
Outros tecidos transplantados: Há relatos de casos de DCJ após transplante de válvula aórtica biológica bovina.
QÉ possível contrair DCJ através de transplante de córnea?
A
Houve relatos anteriores de transmissão de DCJ de doadores infectados por transplante de córnea. Os critérios japoneses de doação ocular (revisados em dezembro de 2023) consideram DCJ e suspeita como critérios de exclusão para doação ocular.
O diagnóstico definitivo de HVCJD é frequentemente difícil, sendo importante suspeitar de HVCJD quando há defeitos de campo visual, mas a ressonância magnética convencional é normal. Como os sintomas da doença de Alzheimer e da CJD são semelhantes, o diagnóstico diferencial deve ser feito com cuidado.
A avaliação molecular e histopatológica por biópsia cerebral é o padrão-ouro para o diagnóstico definitivo. Observa-se perda neuronal, gliose e formação de vacúolos espongiformes no córtex occipital e cerebelo. A confirmação é feita por imuno-histoquímica para PrPSc.
No entanto, a biópsia cerebral apresenta risco de transmissão através de instrumentos cirúrgicos. Por isso, a maioria dos pacientes tende a ser diagnosticada definitivamente por autópsia post-mortem. Amostras de casos suspeitos são frequentemente enviadas para centros especializados (nos EUA, para o National Prion Disease Pathology Surveillance Center da Case Western Reserve University, em Cleveland).
RM (DWI/FLAIR): Até 80% dos pacientes apresentam sinal hiperintenso no lobo parieto-occipital. No início, pode ser normal. Realce de sinal nos gânglios da base e na junção temporoparietal também é observado em alguns casos. Pode mostrar atrofia isolada do córtex visual occipital.
SPECT/PET: Pode detectar redução do fluxo sanguíneo na região parieto-occipital mesmo quando as alterações na RM são sutis.
Exames Clínicos (LCR)
Proteína 14-3-3 e t-tau: A elevação sugere encefalopatia, mas não é específica para DCJ. Pode ser um indicador mais precoce, cerca de 2 semanas antes dos achados no EEG.
NSE (Enolase específica do neurônio): Observa-se elevação.
Método RT-QuIC: Novo método de teste com alta sensibilidade e especificidade. Relatada sensibilidade de aproximadamente 95,8% e especificidade de 100% em amostras de LCR [5]. Tem despertado interesse por sua utilidade clínica.
Western blot: Usado para confirmar PrPSc.
Exames Eletrofisiológicos
EEG: Mostra desaparecimento do ritmo posterior dominante normal, complexos de ondas agudas periódicas (PSWC), ondas ponta-onda lenta de 1 Hz na região occipital, complexos de ondas trifásicas periódicas e lentificação difusa.
Eletrorretinograma: Normal ou redução da amplitude da onda b.
Outras causas de degeneração cortical posterior (PCD): Doença de Alzheimer, doença de Pick, demência com corpos de Lewy
Infarto do lobo occipital: RM DWI é útil para diagnóstico de infarto cerebral hiperagudo. Imagens FLAIR são úteis para distinguir do líquido cefalorraquidiano.
Catarata: Pode ser diagnosticada erroneamente como alteração visual inicial na doença de Creutzfeldt-Jakob variante (HVCJD).
Em distúrbios da função visual superior, os sintomas são frequentemente vagos, e é importante realizar testes específicos para os sintomas previstos com base na localização da lesão.
QQuando há suspeita de DCJ, qual é o primeiro exame a ser realizado?
A
O primeiro passo é confirmar o sinal alto no lobo parieto-occipital na RM (DWI/FLAIR). No exame do LCR, a proteína 14-3-3 e o RT-QuIC são úteis como indicadores auxiliares precoces. O diagnóstico definitivo requer biópsia cerebral, mas deve-se ter cautela devido ao risco de transmissão de infecção.
Não existe tratamento comprovado para DCJ. Nenhum grande ensaio clínico controlado foi realizado. Devido à sua natureza rapidamente progressiva, cuidados paliativos são escolhidos para a maioria dos pacientes.
A maioria dos pacientes morre dentro de semanas a meses após o início dos sintomas em estado de imobilidade, mutismo e cegueira.
Dados de Prognóstico:
Em uma revisão de casos de 169 pacientes com DCJ, a duração do estágio da DCJv foi em média de 5,7 meses.
A duração do estágio de pacientes não-DCJv é de 7,5 meses, mais longa que a DCJv.
Pacientes com DCJv com mutação patogênica no PRNP têm sobrevida significativamente maior do que pacientes sem mutação.
O principal fator patológico da HVCJD é a proteína priônica anormal (PrPSc). A PrPSc atua sobre a proteína priônica normal (PrPC) e induz o dobramento anormal.
A HVCJD causa degeneração cortical posterior (DCP). A atividade da PrPSc leva à neurodegeneração nas seguintes áreas.
Lobo parietal, lobo occipital, lobo temporal, gânglios da base, tálamo: perda neuronal, gliose e formação de vacúolos espongiformes.
Em comparação com pacientes não HVCJD, o dano aos gânglios da base, giro do cíngulo e sistema límbico é geralmente menor.
Anatomicamente, o córtex visual (V1) está localizado nas bordas superior e inferior do sulco calcarino, e o córtex visual superior se estende ao redor do córtex visual primário (V1). Com a progressão da degeneração cortical posterior, essas áreas são amplamente danificadas.
A lesão da artéria cerebral posterior causa hemianopsia homônima. Pode ocorrer poupança macular, acreditando-se ser devida ao suprimento vascular duplo para o polo occipital.
O polimorfismo no códon 129 do gene PRNP também está envolvido na suscetibilidade à doença, e homozigotos para metionina foram confirmados em alguns casos de HVCJD.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
A pesquisa sobre o diagnóstico e tratamento da DCJ ainda está em andamento.
Pesquisa sobre novos marcadores diagnósticos:
Pesquisas estão em andamento para identificar novos marcadores-alvo para o diagnóstico precoce da DCJ. Entre eles, o método RT-QuIC (conversão induzida por agitação em tempo real) chama a atenção como um novo biomarcador com alta sensibilidade e especificidade, e espera-se sua aplicação clínica para diagnóstico precoce usando amostras de LCR.
Atualmente, ainda não há um tratamento estabelecido, e aguarda-se o avanço de futuras pesquisas básicas e clínicas.
Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
Martheswaran T, Desautels JD, Moshirfar M, Shmunes KM, Ronquillo YC, Hoopes PC. A Contemporary Risk Analysis of Iatrogenic Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) via Corneal Transplantation in the United States. Ophthalmol Ther. 2020;9(3):465-483. PMID: 32564338. DOI: 10.1007/s40123-020-00272-8
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