La sindrome da disgenesia del tronco encefalico di Athabascan (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome; ABDS) è una sindrome congenita estremamente rara caratterizzata da disgenesia del tronco encefalico. Si presenta con un quadro clinico vario che include paralisi congenita dello sguardo orizzontale coniugato, ipoacusia neurosensoriale, ipoventilazione centrale, ritardo dello sviluppo e paralisi del nervo facciale.
Questa sindrome è causata da una mutazione omozigote con perdita di funzione del gene HOXA1 1). È classificata come un tipo di disturbi congeniti della disinnervazione cranica (CCDDs). I CCDDs sono un gruppo di malattie dovute ad anomalie dello sviluppo dei motoneuroni cranici e si dividono in due meccanismi principali: anomalie nella specificazione neuronale e anomalie nella guida assonale 1). L’ABDS rientra nella prima categoria.
In passato veniva spesso diagnosticata erroneamente come sindrome di Moebius, ma è ora riconosciuta come una sindrome indipendente con caratteristiche non tipicamente presenti nella sindrome di Moebius, come ipoacusia neurosensoriale, paralisi dello sguardo coniugato orizzontale e ipoventilazione centrale.
QIn cosa differisce dalla sindrome di Moebius?
A
La sindrome di Moebius è una malattia sporadica caratterizzata principalmente da paralisi facciale non progressiva e deficit di abduzione oculare. L’ABDS presenta ipoacusia neurosensoriale, ipoventilazione centrale e ritardo dello sviluppo da moderato a grave, che di solito non si riscontrano nella sindrome di Moebius. Per i dettagli, vedere la sezione “Malattie da differenziare”.
Disturbo dei movimenti oculari: incapacità di spostare lo sguardo in direzione orizzontale. Nella vita quotidiana, il paziente compensa ruotando la testa per guardare oggetti non frontali.
Perdita dell’udito: a causa della sordità neurosensoriale congenita, lo sviluppo del linguaggio verbale è compromesso.
Disturbi respiratori: si manifesta ipoventilazione centrale, con respiro superficiale soprattutto durante il sonno. Viene riconosciuta come cianosi o episodi di apnea.
Ritardo dello sviluppo: sia lo sviluppo motorio che quello del linguaggio sono ritardati.
Paralisi dello sguardo coniugato orizzontale: lo sguardo coniugato in entrambe le direzioni orizzontali è compromesso. Sia l’abduzione che l’adduzione sono limitate.
Conservazione della convergenza: l’adduzione durante la convergenza è preservata. Ciò è dovuto a un difetto del nucleo del nervo abducente, mentre la via della convergenza del nervo oculomotore è risparmiata.
Paralisi del nervo facciale: la gravità varia da caso a caso, ma può presentarsi con un’espressione facciale simile a una maschera.
Reperti sistemici
Ipoacusia neurosensoriale: confermata dai potenziali evocati uditivi del tronco encefalico (BAER). Bilaterale.
Ipoventilazione centrale: insufficienza respiratoria senza malattia polmonare o neuromuscolare sottostante. Si presenta con ipossia e acidosi respiratoria.
Malformazioni cardiovascolari: possono essere associate ad anomalie vascolari come quelle del tratto di efflusso cardiaco.
Paralisi delle corde vocali e crisi epilettiche: osservate in alcuni casi.
Il gene responsabile dell’ABDS è HOXA1. Mutazioni nonsense omozigoti con perdita di funzione del gene HOXA1 portano alla produzione di una proteina troncata 1). HOXA1 è un fattore di trascrizione essenziale per la patterning del romboencefalo; la sua carenza causa disturbi oculomotori bilaterali simili alla sindrome di Duane retrazione, ipoacusia neurosensoriale, debolezza dei muscoli facciali, ipoventilazione centrale, malformazioni vascolari e disabilità intellettiva 1).
La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. Ciò è supportato dalle seguenti osservazioni.
Alta frequenza di portatori in popolazioni specifiche
Rapporto tra i sessi quasi uguale
Presenza di più fratelli affetti in famiglie con consanguineità
Tutti i rapporti finora si limitano ai nativi americani Athabaskan.
Tribù
Prevalenza stimata
Note
Navajo
1 su 3.000 nati
Primo report
Apache
Sconosciuta
Successivamente segnalato
Si ritiene che un collo di bottiglia genetico (riduzione della dimensione della popolazione) abbia concentrato alleli rari nel pool genetico, causando l’alta prevalenza in questa popolazione.
QLa sindrome si manifesta anche in popolazioni non athabasca?
A
Attualmente, i casi riportati sono limitati alle tribù Navajo e Apache. Tuttavia, la sindrome di Bosley-Salih-Alorainy, causata da un’altra mutazione del gene HOXA1, è stata descritta in popolazioni saudite e turche, e la carenza di HOXA1 può manifestarsi indipendentemente dall’etnia.
Punti in comune: paralisi facciale non progressiva, deficit di abduzione oculare
Differenze: nella sindrome di Möbius di solito non sono presenti ipoacusia neurosensoriale, ipoventilazione centrale, ritardo dello sviluppo da moderato a grave, né paralisi delle corde vocali. Nella maggior parte dei casi è sporadica.
Reperti oculomotori: la sindrome di Möbius si presenta con deficit di motilità orizzontale bilaterale e facies a maschera, talvolta associati a lagoftalmo e lacrimazione eccessiva.
Sindrome di Bosley-Salih-Alorainy
Punti in comune: deficit di HOXA1, paralisi dello sguardo coniugato orizzontale, sordità
Differenze: assenza di ipoventilazione centrale. Più comune in popolazioni saudite e turche. Causata da una mutazione frameshift (inserzione) nel gene HOXA1, diversa dalla mutazione nonsense dell’ABDS.
Malformazioni vascolari cerebrali: si presenta con sindrome di Duane tipo 3 bilaterale, talvolta associata ad autismo e ritardo dello sviluppo.
QDove si può effettuare il test genetico?
A
Il test genetico per HOXA1 è disponibile a livello di ricerca. Se si sospetta questa sindrome in base ai sintomi clinici, si raccomanda il rinvio a un centro medico specializzato con un reparto di genetica medica.
Per l’ipoventilazione centrale sono necessari supplemento di ossigeno e ventilazione meccanica. La gestione secondo la sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS) può essere di riferimento. Nella CCHS, la ventilazione a pressione positiva tramite tracheostomia, la ventilazione non invasiva a pressione positiva (NIPPV) e la stimolazione diaframmatica vengono scelte in base all’età e alla gravità 2)3).
In alcuni pazienti è stato riportato un miglioramento dell’attività del centro respiratorio con l’età.
Per la sordità neurosensoriale congenita è necessario considerare l’uso di apparecchi acustici o l’impianto cocleare. L’intervento precoce con la lingua dei segni è considerato utile per prevenire gravi disturbi della comunicazione.
Poiché la prevalenza è elevata nelle popolazioni athabascane, se è presente anche solo una delle caratteristiche dell’ABDS, si raccomandano i seguenti accertamenti.
Esame audiologico (BAER)
Valutazione della funzione respiratoria (incluso il monitoraggio durante il sonno)
Valutazione delle malformazioni cardiovascolari mediante ecocardiografia
Valutazione dello sviluppo
Valutazione della funzione di deglutizione
QLa gestione respiratoria è necessaria per tutta la vita?
A
La gravità varia notevolmente da persona a persona. In alcuni pazienti è stato osservato un miglioramento dell’attività del centro respiratorio e della funzione di deglutizione con l’età, ma è necessario un monitoraggio per tutta la vita.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
HOXA1 è un fattore di trascrizione homeobox che svolge un ruolo essenziale nella patterning del romboencefalo (hindbrain), cioè nella corretta formazione dei rombomeri. Studi su modelli murini hanno dimostrato che HOXA1 è coinvolto nel normale sviluppo del romboencefalo, dei nervi cranici, dell’orecchio interno, del cranio e delle strutture craniofacciali. Inoltre, è stata riportata un’associazione con lo sviluppo del sistema cardiovascolare.
Nelle anomalie di specificazione neurale delle CCDDs, mutazioni con perdita di funzione di specifici fattori di trascrizione necessari per la patterning del tronco encefalico causano la perdita di specifici nuclei motori nel tronco encefalico1). Nel caso di HOXA1, si verifica uno sviluppo anomalo dei rombomeri, con particolare danno ai motoneuroni del nervo abducente, che originano dal quinto rombomero.
La perdita bilaterale dei nuclei del nervo abducente causa i seguenti disturbi del movimento oculare.
Perdita della funzione del muscolo retto laterale: incapacità di abduzione
Perdita della funzione del muscolo retto mediale durante lo sguardo coniugato orizzontale: poiché il circuito neurale dello sguardo coniugato passa attraverso il nucleo del nervo abducente
Mantenimento della convergenza: la convergenza è controllata da una via separata del nervo oculomotore, non attraverso il nucleo del nervo abducente.
Si ritiene che lo sviluppo incompleto dell’orecchio interno sia correlato a un’anomalia della trasduzione del segnale dal neuroectoderma del romboencefalo. HOXA1 è necessario per il normale sviluppo dell’orecchio interno e la sua carenza causa ipoacusia neurosensoriale1).
Il meccanismo esatto del ritardo dello sviluppo non è ancora completamente chiarito. Sono stati proposti i seguenti fattori multifattoriali.
Ipossia cerebrale globale: ipossia cronica dovuta a ipoventilazione centrale
Residenza in alta quota: l’alta quota delle aree abitate dalle popolazioni athabascane aggrava l’ipossia
Malformazioni vascolari: disturbi circolatori dovuti a malformazioni vascolari cerebrali
Questa ipotesi è supportata dal fatto che due pazienti Navajo cresciuti a bassa altitudine non hanno mostrato ritardi dello sviluppo. È stata anche proposta l’ipotesi che il normale sviluppo del tronco encefalico sia di per sé necessario per lo sviluppo cognitivo.
L’ipoventilazione centrale nell’ABDS è causata dalla deficienza di HOXA1, ma nella sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS), che presenta una simile ipoventilazione centrale come sintomo principale, è nota una mutazione del gene PHOX2B come causa 2). PHOX2B è un fattore di trascrizione necessario per lo sviluppo dei neuroni sensibili alla CO₂ nel nucleo retrotrapezoide (RTN) 4).
Studi su modelli murini hanno mostrato che la mutazione Phox2b27Ala/+ causa, oltre all’apnea centrale, anche apnea ostruttiva attraverso l’ipoplasia del nucleo ipoglosso 4). La deficienza di Phox2b specifica per il RTN non induce eventi ostruttivi, e si ritiene che il danno ai motoneuroni del nervo ipoglosso sia la causa principale dell’ostruzione delle vie aeree superiori.
Sia l’ABDS che la CCHS presentano ipoventilazione centrale dovuta ad anomalie dei fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo del tronco encefalico, ma i geni causali e i meccanismi patogenetici sono diversi. I risultati della ricerca sulla CCHS potrebbero essere applicabili alle strategie di gestione respiratoria dell’ABDS.
La deficienza di HOXA1 può presentarsi con due fenotipi: ABDS (mutazione nonsenso) e sindrome di Bosley-Salih-Alorainy (mutazione frameshift). La relazione tra il tipo di mutazione e il quadro clinico, nonché l’identificazione di modificatori genetici, sono temi di ricerca futura. Si prevede che i progressi negli studi genetici sui CCDDs complessivi approfondiranno la comprensione della patogenesi dell’ABDS 1).
Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26(R2):R37-44.（Tischfield MA, Bosley TM, Salih MA, et al. Homozygous HOXA1 mutations disrupt human brainstem, inner ear, cardiovascular and cognitive development. Nat Genet. 2005;37:1035-37 を含むレビュー）
Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang H, ATS Congenital Central Hypoventilation Syndrome Subcommittee. An official ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome: genetic basis, diagnosis, and management. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(6):626-644. doi:10.1164/rccm.200807-1069st. PMID:20208042.
Tovichien P, Rattananont K, Kulthamrongsri N, Chanvanichtrakool M, Yangthara B.. Rare cause of neonatal apnea from congenital central hypoventilation syndrome. BMC Pediatr. 2022;22(1):105. doi:10.1186/s12887-022-03167-8. PMID:35209861; PMCID:PMC8867765.
Amorim MR, Amin R, Polotsky VY. Of Mice and Babies: PHOX2B and Obstructive Apneas in Congenital Central Hypoventilation Syndrome. American journal of respiratory and critical care medicine. 2021;204(10):1128-1130. doi:10.1164/rccm.202108-1989ED. PMID:34634223; PMCID:PMC8759302.
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