Sindrom Disgenesis Batang Otak Athabascan (Athabascan Brainstem Dysgenesis Syndrome; ABDS) adalah sindrom kongenital yang sangat langka yang menyebabkan keterbelakangan batang otak. Sindrom ini menunjukkan gambaran klinis yang beragam termasuk kelumpuhan tatapan horizontal kongenital, gangguan pendengaran sensorineural, hipoventilasi sentral, keterlambatan perkembangan, dan kelumpuhan saraf wajah.
Sindrom ini disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi homozigot pada gen HOXA1 1). Diklasifikasikan sebagai salah satu jenis gangguan disinervasi kranial kongenital (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs). CCDDs adalah kelompok penyakit yang disebabkan oleh kelainan perkembangan neuron motorik kranial, yang dibagi menjadi dua mekanisme utama: kelainan penentuan spesifikasi saraf dan kelainan panduan akson 1). ABDS termasuk dalam kategori pertama.
Sebelumnya sering salah didiagnosis sebagai sindrom Moebius, tetapi sekarang diakui sebagai sindrom independen dengan karakteristik seperti gangguan pendengaran sensorineural, kelumpuhan tatapan horizontal konjugat, dan hipoventilasi sentral yang biasanya tidak ditemukan pada sindrom Moebius.
Sindrom Moebius adalah penyakit sporadis yang ditandai dengan kelumpuhan saraf wajah non-progresif dan gangguan abduksi mata. Pada ABDS, terdapat gangguan pendengaran sensorineural, hipoventilasi sentral, dan keterlambatan perkembangan sedang hingga berat, yang biasanya tidak ditemukan pada sindrom Moebius. Lihat bagian “Penyakit yang perlu dibedakan” untuk detailnya.
ABDS menunjukkan gejala berikut sejak lahir.
Temuan Gerakan Mata
Paralisis pandangan horizontal konjugat: Pandangan konjugat ke arah horizontal terganggu pada kedua sisi. Abduksi dan adduksi sama-sama terbatas.
Mempertahankan konvergensi: Adduksi saat konvergensi tetap terjaga. Penyebabnya adalah defek pada nukleus saraf abdusen, sedangkan jalur konvergensi saraf okulomotor masih utuh.
Paralisis saraf fasialis: Tingkat keparahannya bervariasi antar kasus, tetapi dapat menyebabkan ekspresi wajah seperti topeng.
Temuan Sistemik
Gangguan pendengaran sensorineural: Dikonfirmasi dengan auditory brainstem evoked response (BAER). Bilateral.
Hipoventilasi sentral: Gagal napas tanpa penyakit paru atau neuromuskular yang mendasari. Menunjukkan hipoksia dan asidosis respiratorik.
Kelainan kardiovaskular: Dapat disertai kelainan vaskular seperti kelainan saluran keluar jantung.
Kelumpuhan pita suara dan kejang epilepsi: Ditemukan pada beberapa kasus.
Gen penyebab ABDS adalah HOXA1. Mutasi nonsense homozigot yang menyebabkan hilangnya fungsi gen HOXA1 menghasilkan protein terpotong 1). HOXA1 adalah faktor transkripsi yang penting untuk pola perkembangan otak belakang, dan defisiensinya menyebabkan gangguan gerakan mata bilateral seperti sindrom Duane, gangguan pendengaran sensorineural, kelemahan otot wajah, hipoventilasi sentral, malformasi vaskular, dan disabilitas intelektual 1).
Pola pewarisan bersifat autosomal resesif. Hal ini didukung oleh temuan berikut:
Semua laporan sebelumnya terbatas pada penduduk asli Amerika dari rumpun Athabaskan.
| Suku | Perkiraan prevalensi | Catatan |
|---|---|---|
| Suku Navajo | 1 dari 3.000 kelahiran | Pertama dilaporkan |
| Suku Apache | Tidak diketahui | Laporan kasus kemudian |
Kemacetan genetik (penyusutan ukuran populasi) diyakini telah memekatkan alel langka dalam kumpulan gen, menyebabkan tingginya prevalensi pada populasi ini.
Saat ini, kasus yang dilaporkan terbatas pada suku Navajo dan Apache. Namun, sindrom Bosley-Salih-Alorainy akibat mutasi lain pada gen HOXA1 telah dilaporkan pada individu keturunan Arab Saudi dan Turki, menunjukkan bahwa defisiensi HOXA1 dapat terjadi pada semua etnis.
Kriteria diagnosis klinis untuk ABDS adalah sebagai berikut:
Tes genetik tersedia untuk mengidentifikasi mutasi nonsense tipe kehilangan fungsi pada gen HOXA1. Berguna untuk diagnosis pasti.
Sindrom Moebius
Kesamaan: Kelumpuhan saraf wajah non-progresif, gangguan abduksi mata
Titik perbedaan: Sindrom Moebius biasanya tidak disertai gangguan pendengaran sensorineural, hipoventilasi sentral, keterlambatan perkembangan sedang hingga berat, atau kelumpuhan pita suara. Sebagian besar bersifat sporadis.
Temuan gerakan mata: Sindrom Mobius menunjukkan gangguan gerakan mata horizontal bilateral dengan wajah seperti topeng, dan dapat disertai penutupan kelopak mata tidak sempurna serta lakrimasi berlebihan.
Sindrom Bosley-Salih-Alorainy
Kesamaan: Defisiensi HOXA1, paralisis pandangan horizontal konjugat, gangguan pendengaran
Titik perbedaan: Tidak disertai hipoventilasi sentral. Lebih sering pada populasi Arab Saudi dan Turki. Disebabkan oleh mutasi pergeseran kerangka (insersi) pada gen HOXA1, berbeda dengan mutasi nonsense pada ABDS.
Malformasi pembuluh darah otak: Menunjukkan sindrom Duane retraksi tipe 3 bilateral, dan dapat disertai autisme serta keterlambatan perkembangan.
Tes gen HOXA1 dapat dilakukan pada tingkat penelitian. Jika sindrom ini dicurigai berdasarkan gejala klinis, disarankan untuk merujuk ke fasilitas medis spesialis dengan departemen diagnostik genetik.
Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk ABDS. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik.
Hipoventilasi sentral memerlukan suplementasi oksigen dan ventilasi mekanis. Manajemen mengikuti sindrom hipoventilasi sentral kongenital (CCHS) sebagai referensi. Pada CCHS, ventilasi tekanan positif melalui trakeostomi, ventilasi tekanan positif non-invasif (NIPPV), atau pacing diafragma dipilih berdasarkan usia dan tingkat keparahan 2)3).
Beberapa pasien dilaporkan mengalami perbaikan aktivitas pusat pernapasan seiring bertambahnya usia.
Penggunaan alat bantu dengar atau implan koklea perlu dipertimbangkan untuk gangguan pendengaran sensorineural kongenital. Intervensi dini dengan bahasa isyarat dianggap bermanfaat untuk mencegah gangguan komunikasi yang serius.
Karena prevalensi yang tinggi pada populasi Athabaskan, pemeriksaan berikut direkomendasikan jika ditemukan satu atau lebih ciri ABDS.
Tingkat keparahan sangat bervariasi antar individu. Pada beberapa pasien, perbaikan aktivitas pusat pernapasan dan fungsi menelan telah diamati seiring bertambahnya usia, tetapi pemantauan seumur hidup diperlukan.
HOXA1 adalah salah satu faktor transkripsi homeobox yang memainkan peran penting dalam pola otak belakang (hindbrain), yaitu pembentukan rhombomer yang tepat. Studi pada model tikus menunjukkan bahwa HOXA1 terlibat dalam perkembangan normal otak belakang, saraf kranial, telinga dalam, tengkorak, dan struktur kraniofasial. Selain itu, hubungan dengan perkembangan sistem kardiovaskular juga telah dilaporkan.
Pada kelainan spesifikasi saraf CCDDs, mutasi kehilangan fungsi pada faktor transkripsi tertentu yang diperlukan untuk pola batang otak menyebabkan hilangnya nukleus motorik spesifik di dalam batang otak1). Dalam kasus HOXA1, terjadi kelainan perkembangan rhombomer, terutama memengaruhi neuron motorik saraf abdusen (saraf kranial VI) yang berasal dari rhombomer kelima.
Kehilangan nukleus saraf abdusen bilateral menyebabkan gangguan gerakan mata berikut.
Perkembangan telinga bagian dalam yang tidak sempurna diyakini terkait dengan kelainan sinyal dari ektoderm saraf otak belakang. HOXA1 diperlukan untuk perkembangan normal telinga bagian dalam, dan defisitnya menyebabkan gangguan pendengaran sensorineural 1).
Mekanisme pasti keterlambatan perkembangan belum sepenuhnya dipahami. Faktor-faktor kompleks berikut telah diajukan:
Hipotesis ini didukung oleh fakta bahwa dua pasien Navajo yang dibesarkan di dataran rendah tidak menunjukkan keterlambatan perkembangan. Hipotesis lain juga diajukan bahwa perkembangan normal batang otak itu sendiri diperlukan untuk perkembangan kognitif.
Hipoventilasi sentral pada ABDS disebabkan oleh defisiensi HOXA1, tetapi pada sindrom hipoventilasi sentral kongenital (CCHS) yang ditandai dengan hipoventilasi sentral serupa, mutasi gen PHOX2B diketahui sebagai penyebabnya 2). PHOX2B adalah faktor transkripsi yang diperlukan untuk perkembangan neuron sensitif CO₂ di nukleus retrotrapezoid (RTN) 4).
Studi pada model tikus menunjukkan bahwa mutasi Phox2b27Ala/+ menyebabkan apnea sentral, serta apnea obstruktif melalui hipoplasia nukleus hipoglosus4). Defisiensi Phox2b spesifik RTN tidak memicu kejadian obstruktif, dan kerusakan neuron motorik hipoglosus dianggap sebagai penyebab utama obstruksi saluran napas atas.
ABDS dan CCHS sama-sama menunjukkan hipoventilasi sentral akibat kelainan faktor transkripsi yang terlibat dalam perkembangan batang otak, namun gen penyebab dan mekanisme patologisnya berbeda. Hasil penelitian CCHS mungkin dapat diterapkan pada strategi manajemen pernapasan ABDS.
Defisiensi HOXA1 dapat menunjukkan dua fenotipe: ABDS (mutasi nonsense) dan sindrom Bosley-Sali-Alorainy (mutasi frameshift). Hubungan antara jenis mutasi dan gambaran klinis, serta identifikasi faktor modifikasi genetik merupakan topik penelitian masa depan. Kemajuan studi genetik CCDDs secara keseluruhan diharapkan dapat memperdalam pemahaman patofisiologi ABDS1).
