眼球运动所见
阿萨巴斯卡脑干发育不全综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是阿萨巴斯卡脑干发育不全综合征？
Section titled “1. 什么是阿萨巴斯卡脑干发育不全综合征？”阿萨巴斯卡脑干发育不全综合征（ABDS）是一种极为罕见的先天性综合征，表现为脑干发育不全。临床特征多样，包括先天性水平共同注视麻痹、感音神经性耳聋、中枢性低通气、发育迟缓和面神经麻痹。
本综合征由HOXA1基因的纯合功能丧失突变引起1)。它被归类为先天性颅神经运动异常（CCDD）的一种类型。CCDD是由颅运动神经元发育异常引起的一组疾病，大致分为神经规格决定异常和轴突导向异常两种机制1)。ABDS属于前者。
以前有时被误诊为莫比乌斯综合征，但现在被认为是一种独立的综合征，具有莫比乌斯综合征通常不具备的特征，如感音神经性耳聋、水平共同注视麻痹和中枢性低通气。
Q
它与莫比乌斯综合征有何不同？
A
莫比乌斯综合征是一种散发性疾病，主要表现为非进行性面神经麻痹和眼球外展障碍。ABDS伴有感音神经性耳聋、中枢性低通气和中度至重度发育迟缓，而这些在莫比乌斯综合征中通常不出现。详见“需要鉴别的疾病”一节。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”ABDS从出生起就表现出以下症状。
- 眼球运动障碍：无法水平移动视线。日常生活中，患者通过转头来代偿，以观察正前方以外的物体。
- 听力损失：先天性感音神经性听力损失导致言语语言发育障碍。
- 呼吸障碍：睡眠时出现中枢性低通气，呼吸变浅。表现为发绀或呼吸暂停发作。
- 发育迟缓：运动发育和语言发育均延迟。
全身表现
感音神经性耳聋：通过脑干听觉诱发电位（BAER）确认。双侧性。
中枢性低通气：无基础肺病或神经肌肉疾病的呼吸衰竭。表现为低氧血症和呼吸性酸中毒。
心血管畸形：可能伴有心流出道异常等血管畸形。
声带麻痹和癫痫发作：部分病例可见。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”ABDS的致病基因为HOXA1。HOXA1基因的纯合功能丧失性无义突变导致截短蛋白的产生1)。HOXA1是后脑模式形成所必需的转录因子，其缺失会导致双侧Duane后退综合征样眼球运动障碍、感音神经性耳聋、面部肌无力、中枢性低通气、血管畸形和智力障碍1)。
遗传方式为常染色体隐性遗传。以下发现支持这一结论：
- 特定人群中较高的携带者频率。
- 男女比例几乎相等
- 近亲结婚家庭中多个患病同胞
迄今为止所有报告仅限于阿萨巴斯卡语系美洲原住民。
| 部落 | 估计患病率 | 备注 |
|---|---|---|
| 纳瓦霍族 | 每3000名新生儿中有1人 | 首次报道 |
| 阿帕奇族 | 未知 | 后来的病例报告 |
遗传瓶颈（群体规模缩小）导致稀有等位基因在基因库中富集，被认为是该群体患病率高的原因。
Q
非阿萨巴斯卡语系人群也会发病吗？
A
目前报告病例仅限于纳瓦霍族和阿帕奇族。然而，由HOXA1基因另一种突变引起的Bosley–Salih–Alorainy综合征已在沙特阿拉伯和土耳其人群中报道，HOXA1缺陷本身可发生于任何民族。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”ABDS的临床诊断标准如下：
- 通过脑干听觉诱发电位（BAER）确认的感音神经性听力损失
- 水平共同注视时出现的水平注视麻痹，但辐辏时内收功能保留
- 无基础肺病或神经肌肉疾病的中枢性低通气（表现为低氧血症和呼吸性酸中毒）
- 发育迟缓
- 以下任一情况：面神经麻痹、声带麻痹、癫痫发作、心脏流出道异常
可进行基因检测以鉴定HOXA1基因的功能丧失型无义突变。对确诊有用。
莫比乌斯综合征
共同点：非进行性面神经麻痹、眼球外展障碍
鉴别点：Mobius综合征通常不伴有感音神经性耳聋、中枢性低通气、中度至重度发育迟缓或声带麻痹。大多数为散发性。
眼球运动表现：Mobius综合征表现为双眼水平眼球运动障碍和面具样面容，可伴有眼睑闭合不全和溢泪。
Bosley-Salih-Alorainy综合征
共同点：HOXA1缺陷、水平共同注视麻痹、耳聋
鉴别点：不伴有中枢性低通气。多见于沙特阿拉伯裔和土耳其裔。由HOXA1基因的移码（插入）突变引起，与ABDS的无义突变类型不同。
脑血管畸形：表现为双侧Duane眼球后退综合征3型，可伴有自闭症和发育迟缓。
Q
基因检测在哪里可以做？
A
HOXA1基因检测可在研究层面进行。如果根据临床症状怀疑本综合征，建议转诊至设有遗传医学部门的专业医疗机构。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前ABDS尚无根治性治疗方法。治疗以对症治疗为主。
中枢性低通气需要氧疗和机械通气。可参考先天性中枢性低通气综合征（CCHS）的管理方法。CCHS中，根据年龄和严重程度选择气管切开下正压通气、无创正压通气（NIPPV）、膈肌起搏等方法2)3)。
据报道，部分患者的呼吸中枢活动会随着年龄增长而改善。
听觉与语言支持
Section titled “听觉与语言支持”对于先天性感音神经性耳聋，需要考虑佩戴助听器或植入人工耳蜗。早期手语干预被认为有助于预防严重的沟通障碍。
由于阿萨巴斯卡人群患病率较高，若出现任何ABDS特征，建议进行以下检查。
- 听力检查（BAER）
- 呼吸功能评估（包括睡眠监测）
- 超声心动图评估心血管畸形
- 发育评估
- 吞咽功能评估
Q
呼吸管理是否终身需要？
A
严重程度个体差异很大。部分患者随着年龄增长，呼吸中枢活动和吞咽功能有所改善，但仍需终身监测。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HOXA1基因与后脑发育
Section titled “HOXA1基因与后脑发育”HOXA1是一种同源盒转录因子，在后脑模式形成中发挥关键作用，即菱脑节的正确形成。小鼠模型研究表明，HOXA1参与后脑、脑神经、内耳、颅骨和颅面结构的正常发育。此外，还报道了其与心血管系统发育的关联。
在CCDDs的神经规格决定异常中，脑干模式形成所需特定转录因子的功能丧失突变会导致脑干内特定运动神经核的缺失1)。对于HOXA1，菱脑节发育异常，特别是源自第5菱脑节的外展神经运动神经元受损。
眼球运动障碍的机制
Section titled “眼球运动障碍的机制”双侧展神经核缺损导致以下眼球运动障碍。
- 外直肌功能丧失：外展不能
- 水平共同注视时内直肌功能丧失：因为共同注视的神经回路经过展神经核
- 辐辏保持：辐辏由动眼神经的另一通路控制，不经过展神经核
听力损失的机制
Section titled “听力损失的机制”内耳发育不全被认为与后脑神经外胚层的信号传导异常有关。HOXA1是内耳正常发育所必需的，其缺失会导致感音神经性听力损失1)。
发育迟缓的机制
Section titled “发育迟缓的机制”发育迟缓的确切机制尚未完全阐明。以下多因素原因已被提出。
- 全脑缺氧：中枢性低通气导致的慢性缺氧
- 高海拔居住：阿萨巴斯卡人群居住地的高海拔加剧缺氧
- 血管畸形：脑血管畸形引起的循环障碍
这一假设得到了在低海拔地区长大的两名纳瓦霍族患者未出现发育迟缓这一事实的支持。此外，也有假说认为脑干的正常发育本身是认知发育所必需的。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”中枢性低通气的分子机制
Section titled “中枢性低通气的分子机制”ABDS中的中枢性低通气由HOXA1缺失引起，而在同样以中枢性低通气为主要特征的先天性中枢性低通气综合征（CCHS）中，已知PHOX2B基因突变是病因2)。PHOX2B是网状结构旁巨细胞核（RTN）中CO₂敏感性神经元发育所必需的转录因子4)。
小鼠模型研究表明，Phox2b27Ala/+突变不仅引起中枢性呼吸暂停，还通过舌下神经核发育不全导致阻塞性呼吸暂停4)。RTN特异性Phox2b缺失不会诱发阻塞性事件，提示舌下运动神经元损伤是上气道阻塞的主要原因。
ABDS和CCHS均因参与脑干发育的转录因子异常而表现为中枢性低通气，但致病基因和病理机制不同。CCHS的研究成果可能应用于ABDS的呼吸管理策略。
HOXA1综合征的遗传多样性
Section titled “HOXA1综合征的遗传多样性”HOXA1缺失可表现为两种表型：ABDS（无义突变）和Bosley-Salih-Alorainy综合征（移码突变）。突变类型与临床特征的关系以及遗传修饰因子的鉴定是未来的研究课题。整个CCDDs遗传学研究的进展有望加深对ABDS病理生理学的理解1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26(R2):R37-44.（Tischfield MA, Bosley TM, Salih MA, et al. Homozygous HOXA1 mutations disrupt human brainstem, inner ear, cardiovascular and cognitive development. Nat Genet. 2005;37:1035-37 を含むレビュー）
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