Genetische Beratung ist eine medizinische Dienstleistung mit dem Ziel, die richtigen genetischen Informationen zu vermitteln. Sie informiert Patienten und Familien über Diagnose, Erbgang, Wiederholungsrisiko, verfügbare Untersuchungen und Behandlungsmöglichkeiten genetischer Erkrankungen und unterstützt eine selbstbestimmte Entscheidungsfindung. Diese Definition ist auch international anerkannt; die drei Säulen der genetischen Beratung sind «Informationsvermittlung», «psychosoziale Unterstützung» und «Entscheidungsunterstützung»3).
Erbliche Augenerkrankungen machen etwa 43 % der angeborenen Sehbehinderungen aus1). Die Häufigkeit von Chromosomenanomalien bei Nachkommen liegt bei etwa 0,5 bis 1 %. Die Rot-Grün-Sehschwäche ist eine der häufigsten erblichen Augenerkrankungen und tritt bei etwa 5 % der Männer und 0,2 % der Frauen auf. Die Prävalenz der Retinitis pigmentosa liegt bei etwa 1/4.000 bis 1/5.000 und ist eine der Hauptursachen für Sehbehinderung2).
Zur genetischen Beratung gehören nicht nur die betroffenen Patienten selbst, sondern auch Familienmitglieder, bei denen die Erkrankung auftreten könnte, sowie Träger, die befürchten, sie an ihre zukünftigen Kinder weiterzugeben. Augenärzte übernehmen die Diagnose und arbeiten dabei mit Humangenetikern und zertifizierten genetischen Beratern zusammen, um Informationen zu vermitteln.
Sie kann in den genetischen Abteilungen von Universitätskliniken oder Schwerpunktkrankenhäusern oder in Einrichtungen mit zertifizierten genetischen Beratern in Anspruch genommen werden. Einrichtungen lassen sich über die Verzeichnisse zertifizierter genetischer Berater der Japanischen Gesellschaft für Genetische Beratung und der Japanischen Gesellschaft für Humangenetik finden. Auch die Website des Nanbyo-Informationszentrums bietet Hinweise auf Beratungsstellen.
Das Vererbungsmuster ist eine Kerninformation in der genetischen Beratung und wird in vier Hauptmuster eingeteilt.
Autosomal-dominanter Erbgang
Auftretensbedingung: Die Erkrankung tritt bei einer Mutation in einem Allel auf (heterozygoter Zustand).
Merkmale des Stammbaums: Betroffene treten in aufeinanderfolgenden Generationen auf.
Wiederholungsrisiko: Die Wahrscheinlichkeit, es an ein Kind weiterzugeben, beträgt 50%.
Hinweis: Wenn die Penetranz nicht 100% beträgt, kann eine Generation übersprungen werden.
Autosomal-rezessiver Erbgang
Auftretensbedingung: Die Erkrankung tritt auf, wenn beide Allele mutiert sind (homozygot oder compound-heterozygot).
Merkmale des Stammbaums: Betroffene treten unter Geschwistern auf. Die Eltern sind meist Träger (heterozygot).
Wiederholungsrisiko: Die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung bei einem Kind von zwei Trägern beträgt 25%.
Aktueller Trend: Da Heiraten zwischen Cousins seltener geworden sind, hat der Anteil compound-heterozygoter Personen zugenommen.
X-chromosomale Vererbung
Manifestationsbedingung: Die meisten Patienten sind männlich (hemizygot).
Bei Frauen: Da sie zwei X-Chromosomen haben, führt eine Mutation auf einem davon dazu, dass sie Trägerinnen sind.
Merkmale des Stammbaums: Betroffene sind überwiegend männlich, und die Weitergabe erfolgt von der Mutter an den Sohn.
Wiederholungsrisiko: Die Wahrscheinlichkeit, dass der Sohn einer Trägerin betroffen ist, beträgt 50 %.
Mütterliche Vererbung (mitochondriale Vererbung)
Merkmal: Die mitochondriale DNA (mtDNA) der Spermien wird bei der Befruchtung fast vollständig abgebaut. Daher wird sie nur von der Mutter an das Kind weitergegeben.
Beispielkrankheit: Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON).
Unterschied zur X-chromosomalen Vererbung: Der Unterschied besteht darin, dass auch weibliche Patienten auftreten.
Heteroplasmie: Wenn normales mtDNA und mutiertes mtDNA zusammen vorkommen, variiert der Phänotyp.
| Ort | Krankheitsname | Erbgang | Ursachengen |
|---|---|---|---|
| Hornhaut | gelatinöse Tropfen-Hornhautdystrophie | autosomal-rezessiv | TACSTD2 (1p) |
| Hornhaut | granuläre, Gitter- und Avellino-Hornhautdystrophie | autosomal-dominant | TGFBI (5q) |
| Linse | angeborene Katarakt | autosomal-dominant (mehrere Gene) | — |
| Linse | Marfan-Syndrom | autosomal-dominant | FBN1 (15q) |
| Netzhaut | Retinitis pigmentosa | autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal | mehr als 100 krankheitsverursachende Gene2) |
| Netzhaut | Stargardt-Krankheit | autosomal-rezessiv | ABCA4 (1p) |
| Netzhaut | juvenile Retinoschisis | X-chromosomal | RS1 (Xp) |
| Netzhaut | Retinoblastom | autosomal-dominant | RB1 (13q) |
| Sehnerv | Lebersche hereditäre Optikusneuropathie | maternale Vererbung (mtDNA) | — |
| Sehnerv | autosomal-dominante Optikusatrophie | autosomal-dominant | OPA1 (3q) |
| Farbsehen | Rot-Grün-Farbsehschwäche | X-chromosomal | — |
Das Vererbungsmuster ist unterschiedlich. Bei autosomal-dominanter Vererbung beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein betroffenes Elternteil die Erkrankung an das Kind weitergibt, 50 %. Bei autosomal-rezessiver Vererbung liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind erkrankt, bei 25 %, wenn beide Eltern Träger sind. Bei X-chromosomaler Vererbung beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Sohn einer Trägerin betroffen ist, 50 %, und bei mütterlicher Vererbung (mitochondrial) kann sie weitergegeben werden, wenn die Mutter betroffen ist oder Trägerin ist, an alle Kinder. Für den Einzelfall wird die Beratung durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Genetik oder eine zertifizierte genetische Beratung empfohlen.
Die Entstehungsmechanismen erblich bedingter Augenerkrankungen werden nach der Art der Auswirkungen einer genetischen Veränderung auf die Proteinfunktion eingeteilt.
Mehr als 100 krankheitsverursachende Gene für die Retinitis pigmentosa wurden identifiziert, und selbst derselbe Phänotyp kann durch viele verschiedene Gene verursacht werden2). Diese genetische Vielfalt erschwert die Diagnose.
Für eine angemessene genetische Beratung ist folgende Vorbereitung erforderlich.
| Testart | Ziel | Merkmale |
|---|---|---|
| PCR-Verfahren + Sanger-Sequenzierung | Suche nach Mutationen in einem einzelnen Gen | Hohe Genauigkeit. Geeignet zur Bestätigung bekannter Mutationsstellen |
| Panel-Test (Targeted Sequencing) | Genengruppe, die mit bestimmten Krankheiten verbunden ist | Gleichzeitige Untersuchung von Genen, die mit Netzhauterkrankungen zusammenhängen. Hohe diagnostische Rate5) |
| Exom-Analyse (NGS) | Gesamte Exon-Regionen | Erkennt unbekannte Varianten. Nützlich, wenn es viele krankheitsverursachende Gene gibt |
| Gesamtgenom-Analyse (WGS) | Gesamtes Genom | Kann eine höhere diagnostische Rate haben als bestehende gezielte NGS-Tests13) |
Bei hereditärer Retinadystrophie kann, wenn eine durch eine RPE65-Genmutation verursachte Erkrankung vermutet wird und etwa zur Unterstützung der Beurteilung einer Indikation für eine Gentherapie, ein Teil der Untersuchungen unter den Voraussetzungen als Kassenleistung durchgeführt werden4).
Die Interpretation von Varianten erfordert sorgfältige Beurteilung. Es ist bekannt, dass etwa 30 % der in Artikeln als „Varianten“ veröffentlichten Beschreibungen Polymorphismen (normale Varianten) sind. Allgemein sollten Sequenzveränderungen, die bei 1 oder mehr von 100 gesunden Personen auftreten, als Polymorphismen behandelt werden.
Folgende wichtige Datenbanken werden verwendet.
Bei einigen erblichen Augenerkrankungen können Gentests als Kassenleistung durchgeführt werden, wenn die Indikation für eine Behandlung festgelegt wird und die Kriterien der vorgesehenen Einrichtung erfüllt sind. Ob eine Übernahme erfolgt, hängt jedoch von der Art des Tests und der zugrunde liegenden Erkrankung ab; daher ist eine Rücksprache in der behandelnden Einrichtung erforderlich. Nicht versicherte Tests können als Selbstzahlerleistung anfallen. Bei als schwer behandelbar eingestuften Erkrankungen (z. B. Retinitis pigmentosa) kann auch finanzielle Unterstützung über das Förderprogramm für medizinische Kosten bei bestimmten schwer behandelbaren Erkrankungen möglich sein4).
Bei der Durchführung genetischer Beratung gilt die Zusammenarbeit mit einem Facharzt für Genetik und einem zertifizierten genetischen Berater als ideal. In Universitätskliniken kann eine Prüfung durch ein Ethikkomitee erforderlich sein. Da genetische Informationen nicht nur den Patienten selbst, sondern auch Familienmitglieder betreffen können, ist im Umgang damit besondere Sorgfalt erforderlich. Auch die gesellschaftliche Diskussion über den Schutz vor ungerechter Diskriminierung aufgrund genetischer Informationen schreitet voran8).
Die folgenden erblichen Augenerkrankungen sind als Seltene Krankheiten anerkannt und können medizinische Kostenhilfe erhalten.
Bei Patientinnen und Patienten mit Seltenen Krankheiten wird der Eigenanteil an den medizinischen Kosten reduziert. Für die Summe aus ambulanter Behandlung, stationärem Aufenthalt und Arzneimitteln ist eine monatliche Obergrenze festgelegt, und es gelten einkommensabhängige Stufen.
Das Gentherapeutikum voretigene neparvovec für die durch RPE65-Genmutationen verursachte erbliche Netzhautdystrophie ist ein Präparat zur subretinalen Gabe unter Verwendung eines AAV2-Vektors. Wirksamkeit und Sicherheit wurden in randomisierten kontrollierten Studien bestätigt6). Für die Entscheidung über die Behandlungsindikation muss der Krankheitstyp durch genetische Untersuchung bestätigt werden.
Zur Antisense-Oligonukleotid-(ASO)-Therapie wird die intravitreale Gabe eines Präparats für die durch CEP290-Mutationen verursachte Leber-Kongenital-Amaurose Typ 10 (LCA10) in klinischen Studien untersucht9).
Die autologe Transplantation von retinalen Pigmentepithelzellen mithilfe von iPS-Zellen wird als regenerative Medizin für die altersabhängige Makuladegeneration erforscht7). Obwohl es sich um ein anderes Feld als die erblichen Netzhauterkrankungen handelt, steht es als reales Beispiel einer Netzhaut-Zelltherapie im Fokus.
Bei der erblichen Netzhautdystrophie durch RPE65-Mutation wurden Wirksamkeit und Sicherheit von voretigene neparvovec in RCTs6) gezeigt. Um zu bestätigen, ob die Behandlung geeignet ist, muss der Krankheitstyp durch einen Gentest bestimmt werden. Bei LCA10 mit CEP290-Mutation wird die intravitreale Gabe von ASO-Präparaten in klinischen Studien untersucht9).
Autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomale Vererbung folgen den Mendelschen Regeln. Allerdings können die folgenden Faktoren einfache Vorhersagen erschweren.
Mitochondrien befinden sich im Zytoplasma, und nur mtDNA aus der Eizelle der Mutter wird an das Kind weitergegeben. In jeder Zelle gibt es Tausende von mtDNA-Kopien, und ein Zustand, in dem mutierte mtDNA und normale mtDNA nebeneinander vorkommen (Heteroplasmie), kann auftreten. Je höher der Anteil der Heteroplasmie, desto schwerer sind die Symptome in der Regel. Bei der Leber’schen hereditären Optikusneuropathie (LHON) machen drei Varianten—11778 (am häufigsten), 3460 und 14484—etwa 90 % aller Varianten aus.
Uniparentale Disomie ist ein Zustand, bei dem beide Chromosomen eines Paares von demselben Elternteil stammen und kein Chromosom vom anderen Elternteil vorhanden ist. Ein Kind, das von einem Träger einer autosomal-rezessiven Erkrankung geboren wird, kann erkranken, auch wenn der andere Elternteil kein Träger ist, wodurch scheinbar ein sporadischer Fall entsteht10). Neben De-novo-Varianten und compound heterozygotes sollte auch ohne Familienanamnese an eine erbliche Erkrankung gedacht werden.
