Генетическое консультирование — это медицинская услуга, цель которой состоит в том, чтобы «предоставлять правильную генетическую информацию». Пациентам и их семьям сообщают о диагнозе, типе наследования, риске повторного рождения, доступных обследованиях и методах лечения генетических заболеваний, а также помогают принимать самостоятельные решения. Это определение признано и на международном уровне; тремя опорами генетического консультирования являются «предоставление информации», «психологическая поддержка» и «поддержка в принятии решений»3).
Наследственные заболевания глаз составляют около 43% врожденных нарушений зрения1). Частота хромосомных аномалий у потомства составляет примерно 0,5–1%. Красно-зеленая цветовая слепота — одно из самых распространенных наследственных заболеваний глаз; она встречается примерно у 5% мужчин и 0,2% женщин. Распространенность пигментного ретинита составляет примерно 1/4 000–1/5 000, и это одна из основных причин нарушения зрения2).
К генетическому консультированию относятся не только сами пациенты с наследственным заболеванием, но и члены семьи, у которых оно может развиться, а также носители, которые беспокоятся о передаче его будущим детям. Офтальмолог, занимаясь диагностикой, также взаимодействует со специалистами по генетике и сертифицированными генетическими консультантами для предоставления информации.
Его можно пройти в генетических отделениях университетских больниц или крупных больниц, а также в учреждениях, где работают сертифицированные генетические консультанты. Учреждения можно найти по спискам сертифицированных генетических консультантов Японского общества генетического консультирования и Японского общества человеческой генетики. На сайте Информационного центра по редким заболеваниям также есть сведения о местах консультаций.
Тип наследования — это ключевая информация в генетическом консультировании, и его делят на четыре основных типа.
Аутосомно-доминантное наследование
Условие появления: Заболевание возникает при мутации в одном аллеле (состояние гетерозиготы).
Особенности родословной: Больные появляются в последовательных поколениях.
Риск повторного рождения: Вероятность передачи ребенку составляет 50%.
Примечание: Если пенетрантность не 100%, может быть пропуск поколения.
Аутосомно-рецессивное наследование
Условие появления: Заболевание возникает, когда оба аллеля мутированы (гомозигота или сложная гетерозигота).
Особенности родословной: Больные появляются среди братьев и сестер. Родители обычно являются носителями (гетерозиготами).
Риск повторного рождения: Вероятность заболевания у ребенка от двух носителей составляет 25%.
Недавняя тенденция: По мере уменьшения числа браков между двоюродными родственниками доля сложных гетерозигот увеличилась.
Сцепленное с X наследование
Условие проявления: Большинство пациентов — мужчины (гемизиготы).
У женщин: Поскольку у них две X-хромосомы, мутация в одной из них делает их носительницами.
Особенности родословной: Среди заболевших преобладают мужчины, и передача идет от матери к сыну.
Риск повторного возникновения: Вероятность того, что сын матери-носительницы будет поражен, составляет 50%.
Материнское наследование (митохондриальное наследование)
Особенность: Митохондриальная ДНК (mtDNA) сперматозоида при оплодотворении почти полностью разрушается. Поэтому она передается только от матери к ребенку.
Пример заболевания: Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON).
Отличие от сцепленного с X наследования: Различие в том, что встречаются и женщины-пациентки.
Гетероплазмия: Когда нормальная mtDNA и мутантная mtDNA сосуществуют, фенотип может различаться.
| Локализация | Название заболевания | Тип наследования | Причинный ген |
|---|---|---|---|
| роговица | гелеобразная капельная дистрофия роговицы | аутосомно-рецессивное | TACSTD2 (1p) |
| роговица | зернистая, решетчатая и авеллино дистрофия роговицы | аутосомно-доминантное | TGFBI (5q) |
| хрусталик | врожденная катаракта | аутосомно-доминантное (несколько генов) | — |
| хрусталик | синдром Марфана | аутосомно-доминантный | FBN1 (15q) |
| сетчатка | пигментный ретинит | аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с X-хромосомой | более 100 причинных генов2) |
| сетчатка | болезнь Штаргардта | аутосомно-рецессивный | ABCA4 (1p) |
| сетчатка | ювенильный ретиношизис | Х-сцепленный | RS1 (Xp) |
| сетчатка | ретинобластома | аутосомно-доминантный | RB1 (13q) |
| зрительный нерв | наследственная оптическая нейропатия Лебера | материнское наследование (mtDNA) | — |
| зрительный нерв | аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва | аутосомно-доминантный | OPA1 (3q) |
| цветовое зрение | красно-зелёное нарушение цветоощущения | сцепленный с Х-хромосомой | — |
Тип наследования различается. При аутосомно-доминантном наследовании вероятность передачи от больного родителя ребенку составляет 50%. При аутосомно-рецессивном наследовании, если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания у ребенка составляет 25%. При Х-сцепленном наследовании вероятность заболевания у сына носительницы составляет 50%, а при материнском наследовании (митохондриальном), если мать больна или является носителем, заболевание может передаться всем детям. В конкретных ситуациях рекомендуется обратиться к врачу-генетику или сертифицированному генетическому консультанту.
Механизмы возникновения наследственных заболеваний глаз классифицируются по типу влияния, которое генетическая мутация оказывает на функцию белка.
Для пигментного ретинита выявлено более 100 причинных генов, и даже один и тот же фенотип может быть обусловлен многими разными генами2). Такое генетическое разнообразие затрудняет диагностику.
Для надлежащего проведения генетического консультирования необходима следующая подготовка.
| Вид исследования | Цель | Особенности |
|---|---|---|
| ПЦР + секвенирование по Сэнгеру | Поиск мутаций в одном гене | Высокая точность. Подходит для подтверждения известных участков мутаций |
| Панельное тестирование (таргетное секвенирование) | Группа генов, связанных с определенными заболеваниями | Одновременный поиск генов, связанных с заболеваниями сетчатки. Высокая диагностическая эффективность5) |
| Анализ экзома (NGS) | Все экзонные области | Выявляет неизвестные варианты. Полезно, когда есть много генов, вызывающих заболевание |
| Анализ всего генома (WGS) | Весь геном | Может иметь более высокую диагностическую эффективность, чем существующие целевые NGS-тесты13) |
При наследственной дистрофии сетчатки, когда подозревают заболевание, вызванное мутацией гена RPE65, а также в случаях, например, для помощи в определении показаний к генной терапии, некоторые исследования, соответствующие условиям, могут проводиться как медицинская помощь, покрываемая страховкой4).
Интерпретация вариантов требует осторожной оценки. Известно, что примерно 30% описаний, опубликованных в статьях как «варианты», на самом деле являются полиморфизмами (нормальными вариантами). В общем случае изменения последовательности нуклеотидов, встречающиеся у 1 и более из каждых 100 здоровых людей, следует рассматривать как полиморфизмы.
Используются следующие основные базы данных.
При некоторых наследственных заболеваниях глаз генетическое тестирование может проводиться как медицинская помощь, покрываемая страховкой, если определены показания к лечению и выполнены требования назначенного учреждения. Однако покрытие зависит от типа исследования и заболевания, поэтому необходимо уточнять в учреждении, куда вы обращаетесь. Исследования, не покрываемые страховкой, могут выполняться за собственный счёт. При заболеваниях, отнесённых к редким и трудноизлечимым (например, пигментный ретинит), может также быть доступна финансовая поддержка по системе субсидирования медицинских расходов для таких заболеваний4).
При проведении генетического консультирования идеальным считается сотрудничество со специалистом по генетике и сертифицированным генетическим консультантом. В университетских больницах может потребоваться рассмотрение этическим комитетом. Поскольку генетическая информация может влиять не только на самого пациента, но и на членов семьи, при обращении с ней требуется особая осторожность. Также продолжается общественное обсуждение мер по предотвращению несправедливой дискриминации на основе генетической информации8).
Следующие наследственные заболевания глаз отнесены к редким заболеваниям и подлежат помощи с медицинскими расходами.
У пациентов с редкими заболеваниями снижается личная доля оплаты медицинских расходов. Установлен ежемесячный лимит на сумму амбулаторной помощи, госпитализации и отпуска лекарств, и применяются категории в зависимости от дохода.
Препарат генной терапии voretigene neparvovec для наследственной дистрофии сетчатки, вызванной мутациями гена RPE65, представляет собой средство для субретинального введения с использованием вектора AAV2. Его эффективность и безопасность подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях6). Для решения вопроса о показаниях к лечению необходимо подтвердить тип заболевания с помощью генетического тестирования.
Что касается терапии антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), в клинических испытаниях изучается внутриглазное введение препарата для болезни Лебера, врожденной слепоты 10 типа (LCA10), вызванной мутациями CEP2909).
Аутологичная трансплантация клеток пигментного эпителия сетчатки с использованием iPS-клеток изучается как регенеративная медицина для возрастной макулярной дегенерации7). Хотя это иная область, чем наследственные заболевания сетчатки, она привлекает внимание как реальный пример клеточной терапии сетчатки.
При наследственной дистрофии сетчатки, вызванной мутацией RPE65, эффективность и безопасность voretigene neparvovec были показаны в РКИ6). Чтобы подтвердить, подходит ли лечение, нужно определить тип заболевания с помощью генетического теста. При LCA10 с мутацией CEP290 интравитреальное введение препаратов ASO изучается в клинических исследованиях9).
Аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное и Х-сцепленное наследование подчиняются законам Менделя. Однако следующие факторы могут затруднять простое прогнозирование.
Митохондрии находятся в цитоплазме, и ребенку передается только mtDNA, полученная из яйцеклетки матери. В каждой клетке есть тысячи копий mtDNA, и может возникать состояние, когда мутантная mtDNA и нормальная mtDNA сосуществуют (гетероплазмия). Чем выше доля гетероплазмии, тем тяжелее, как правило, симптомы. При наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON) три варианта — 11778 (наиболее частый), 3460 и 14484 — составляют около 90% всех вариантов.
Однородительская дисомия — это состояние, при котором обе хромосомы пары получены от одного и того же родителя, а хромосомы другого родителя отсутствуют. У ребенка, рожденного от носителя аутосомно-рецессивного заболевания, болезнь может развиться даже если другой родитель не является носителем, и это может выглядеть как спорадический случай10). Вместе с de novo-мутациями и составными гетерозиготами наследственное заболевание следует учитывать даже при отсутствии семейного анамнеза.
