आनुवंशिक परामर्श एक चिकित्सीय सेवा है जिसका उद्देश्य ‘सही आनुवंशिक जानकारी प्रदान करना’ है। यह रोगियों और उनके परिवारों को आनुवंशिक रोगों के निदान, वंशागति के प्रकार, पुनरावृत्ति के जोखिम, उपलब्ध जाँचों और उपचार विकल्पों के बारे में जानकारी देता है, और स्वायत्त निर्णय लेने में सहायता करता है। यह परिभाषा अंतरराष्ट्रीय स्तर पर भी साझा की जाती है, और आनुवंशिक परामर्श के तीन स्तंभ ‘सूचना प्रदान करना’, ‘मनोवैज्ञानिक सहायता’ और ‘निर्णय लेने में सहायता’3) हैं।
वंशानुगत नेत्र रोग जन्मजात दृष्टि हानि के लगभग 43% के लिए उत्तरदायी हैं1)। संतान में गुणसूत्रीय असामान्यताओं की आवृत्ति लगभग 0.5–1% है। लाल-हरी रंग दृष्टि की कमी सबसे सामान्य वंशानुगत नेत्र रोगों में से एक है, जो पुरुषों में लगभग 5% और महिलाओं में लगभग 0.2% में दिखाई देती है। रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा की प्रचलनता लगभग 1/4,000 से 1/5,000 है, और यह दृष्टि हानि के प्रमुख कारणों में से एक है2).
आनुवंशिक परामर्श का दायरा केवल वंशानुगत रोग वाले रोगी तक सीमित नहीं है, बल्कि उन परिवारजनों को भी शामिल करता है जिनमें यह रोग हो सकता है, तथा उन वाहकों को भी जो इसे अपने भविष्य के बच्चों में पारित करने को लेकर चिंतित हैं। नेत्र रोग विशेषज्ञ निदान की जिम्मेदारी निभाते हुए आनुवंशिकी विशेषज्ञों और प्रमाणित आनुवंशिक परामर्शदाताओं के साथ मिलकर जानकारी प्रदान करते हैं।
Qआनुवंशिक परामर्श कहाँ प्राप्त किया जा सकता है?
A
इसे विश्वविद्यालय अस्पतालों या प्रमुख अस्पतालों के आनुवंशिकी विभागों में, या प्रमाणित आनुवंशिक परामर्शदाताओं वाले संस्थानों में प्राप्त किया जा सकता है। जापान सोसाइटी ऑफ जेनेटिक काउंसलिंग और जापान सोसाइटी ऑफ ह्यूमन जेनेटिक्स की प्रमाणित आनुवंशिक परामर्शदाता सूचियों को देखकर संस्थान खोजे जा सकते हैं। नैन्ब्यो सूचना केंद्र की वेबसाइट भी परामर्श स्थानों के बारे में मार्गदर्शन प्रदान करती है.
स्टारगार्ड्ट रोग (STGD1) की फंडस फ़ोटोग्राफ़, फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस और OCT छवियाँ
Fujinami K, et al. Br J Ophthalmol. 2024 Apr 8; 108(4):495-505. Figure 1. PMCID: PMC10958310. License: CC BY 4.0.
Stargardt रोग (STGD1) की विशिष्ट बहु-मोडल छवियाँ: रंगीन फंडस फ़ोटो में रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम के स्तर पर पीले-सफ़ेद धब्बे और मैक्युला का अपक्षय दिखाई देता है (A); फंडस ऑटोफ्लोरेसेंस में मैक्युला का कम-फ्लोरेसेंस वाला क्षेत्र और उसके आसपास असामान्य फ्लोरेसेंस दिखाई देता है (B); और SD-OCT में बाहरी रेटिना परतों और RPE का स्पष्ट नुकसान, तथा धब्बों के अनुरूप उच्च-प्रतिफलन वाले फोकस दिखाई देते हैं (C). यह Stargardt रोग (ABCA4 जीन के उत्परिवर्तनों से होने वाली ऑटोसोमल रिसेसिव रेटिनल डिस्ट्रोफी) से संबंधित है, जिस पर “2. वंशानुक्रम के प्रकार और प्रमुख वंशानुगत नेत्र रोग” खंड में चर्चा की गई है।
वंशानुक्रम का पैटर्न आनुवंशिक परामर्श की एक मुख्य जानकारी है और इसे चार प्रमुख पैटर्नों में वर्गीकृत किया जाता है।
ऑटोसोमल प्रभावी वंशागति
प्रकट होने की शर्त: एक एलील में उत्परिवर्तन (हेटेरोज़ाइगस अवस्था) होने पर रोग प्रकट होता है।
वंशवृक्ष की विशेषताएँ: प्रभावित सदस्य लगातार पीढ़ियों में दिखाई देते हैं।
पुनरावृत्ति जोखिम: इसे बच्चे में पहुँचाने की संभावना 50% है।
ध्यान दें: यदि पैठ 100% नहीं है, तो पीढ़ी का अंतराल दिखाई दे सकता है।
ऑटोसोमल अप्रभावी वंशागति
प्रकट होने की शर्त: जब दोनों एलील में उत्परिवर्तन हो (होमोज़ाइगस या संयुक्त हेटेरोज़ाइगस), तब रोग प्रकट होता है।
वंशवृक्ष की विशेषताएँ: प्रभावित सदस्य सहोदर भाई-बहनों में दिखाई देते हैं। माता-पिता आमतौर पर वाहक (हेटेरोज़ाइगस) होते हैं।
पुनरावृत्ति जोखिम: दो वाहकों से जन्मे बच्चे में रोग की संभावना 25% है।
हालिया प्रवृत्ति: चचेरे भाई-बहनों के बीच विवाह कम होने से संयुक्त हेटेरोज़ाइगस की मात्रा बढ़ रही है।
X-लिंक्ड वंशानुगति
प्रकट होने की शर्त: अधिकांश रोगी पुरुष (हीमिज़ाइगस) होते हैं।
महिलाओं में: क्योंकि उनके पास दो X गुणसूत्र होते हैं, इसलिए एक में परिवर्तन होने पर वे वाहक बन जाती हैं।
वंशावली की विशेषताएँ: प्रभावित लोग अधिकतर पुरुष होते हैं, और रोग माँ से बेटे में जाता है।
पुनरावृत्ति जोखिम: वाहक माँ के बेटे में रोग होने की संभावना 50% है।
मातृवंशीय विरासत (माइटोकॉन्ड्रियल विरासत)
विशेषता: शुक्राणु का माइटोकॉन्ड्रियल DNA (mtDNA) निषेचन के समय लगभग पूरी तरह टूट जाता है। इसलिए यह केवल माँ से बच्चे में जाता है।
Qयदि किसी माता-पिता को वंशानुगत नेत्र रोग है, तो उसके बच्चे में इसके जाने की संभावना कितनी है?
A
वंशानुक्रम का प्रकार अलग-अलग होता है। ऑटोसोमल डोमिनेंट वंशानुक्रम में, प्रभावित माता-पिता से बच्चे में इसे जाने की संभावना 50% होती है। ऑटोसोमल रिसेसिव वंशानुक्रम में, यदि दोनों माता-पिता वाहक हों, तो बच्चे में रोग होने की संभावना 25% होती है। X-लिंक्ड वंशानुक्रम में, वाहक माँ के बेटे के प्रभावित होने की संभावना 50% होती है, और मातृ वंशानुक्रम (माइटोकॉन्ड्रियल) में, यदि माँ प्रभावित हो या वाहक हो, तो यह सभी बच्चों में जा सकता है। व्यक्तिगत स्थितियों के लिए, आनुवंशिकी विशेषज्ञ या प्रमाणित जेनेटिक काउंसलर से परामर्श करने की सलाह दी जाती है।
वंशानुगत नेत्र रोगों की शुरुआत के तंत्र को इस आधार पर वर्गीकृत किया जाता है कि आनुवंशिक परिवर्तन का प्रोटीन के कार्य पर किस प्रकार का प्रभाव पड़ता है।
हैपलोइंसफिशिएंसी (haploinsufficiency): केवल एक एलील की कार्यक्षमता खोने पर भी लक्षण प्रकट हो जाते हैं। इसका एक प्रमुख उदाहरण जन्मजात अनिरिडिया (PAX6 उत्परिवर्तन) है। एक सामान्य एलील सामान्य ऊतक निर्माण के लिए आवश्यक जीन उत्पाद की पर्याप्त मात्रा नहीं दे पाता।
डोमिनेंट नेगेटिव प्रभाव (dominant negative effect): उत्परिवर्तित प्रोटीन, सामान्य प्रोटीन के कार्य को प्रतिस्पर्धात्मक और संरचनात्मक रूप से रोकता है। मार्फान सिंड्रोम (FBN1 उत्परिवर्तन) में, उत्परिवर्तित फाइब्रिलिन-1 अणु बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स के निर्माण को बाधित करते हैं।
माइटोकॉन्ड्रियल उत्परिवर्तन: Leber वंशानुगत ऑप्टिक न्यूरोपैथी (LHON) में 11778, 3460 और 14484 की तीन बिंदु उत्परिवर्तन कुल उत्परिवर्तनों का लगभग 90% होते हैं। ऊर्जा उत्पादन में गड़बड़ी रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाती है।
डी नोवो उत्परिवर्तन: ऐसे उत्परिवर्तन जो माता-पिता में नहीं होते और अंडाणु या शुक्राणु बनने के दौरान नए उत्पन्न होते हैं। इसका एक प्रतिनिधि उदाहरण CRX उत्परिवर्तन से होने वाली लेबर जन्मजात अमौरोसिस है। परिवार वृक्ष में किसी और के प्रभावित न होने पर भी यह एकल (स्पोराडिक) मामले के रूप में हो सकता है।
कंपाउंड हेटेरोज़ाइगोट: ऑटोसोमल रिसेसिव रोगों में यह वह रूप है जिसमें दोनों एलील्स में अलग-अलग उत्परिवर्तन होते हैं। हाल के वर्षों में चचेरे भाई-बहनों के बीच विवाह में कमी के साथ, होमोज़ाइगोट की तुलना में कंपाउंड हेटेरोज़ाइगोट का अनुपात बढ़ा है।
यूनिपैरेंटल डिसोमी: ऐसी स्थिति जिसमें एक ही माता-पिता से उसी गुणसूत्र की दोनों प्रतियां विरासत में मिलती हैं, जबकि दूसरे माता-पिता का गुणसूत्र अनुपस्थित होता है। यह कभी-कभी एक प्रतीत होने वाले स्पोराडिक मामले के रूप में सामने आ सकती है10).
रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा के 100 से अधिक कारणी जीनों की पहचान की गई है, और एक ही फेनोटाइप कई अलग-अलग जीनों से भी हो सकता है2)। यह आनुवंशिक विविधता निदान को कठिन बनाती है।
4. आनुवंशिक परामर्श और आनुवंशिक परीक्षण के व्यावहारिक पहलू
रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (RPGR उत्परिवर्तन) वाले एक परिवार का वंशावली चित्र और फंडस फ़ोटो
Liu X, Jia R, Meng X, et al. Analysis of RPGR gene mutations in 41 Chinese families affected by X-linked inherited retinal dystrophy. Front Genet. 2022;13:999695. Figure 1. PMID: 36276946; PMCID: PMC9582779; DOI: 10.3389/fgene.2022.999695. License: CC BY 4.0.
X-लिंक्ड रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (RPGR वैरिएंट: c.3001G>T और c.2730_2731del) वाले दो परिवारों के वंशवृक्ष और फंडस फ़ोटो। वंशवृक्ष में मानक प्रतीकों (प्रभावित पुरुषों के लिए भरे हुए वर्ग, वाहक महिलाओं के लिए बिंदीदार वृत्त) का उपयोग करके वंशानुक्रम का पैटर्न दिखाया गया है, और संबंधित फंडस फ़ोटो में उन्नत अस्थि-कणिकीय रंजकता और रेटिनल एट्रॉफी दिखाई देती है। यह “4. आनुवंशिक परामर्श की व्यवहारिकता और आनुवंशिक परीक्षण” अनुभाग में चर्चा किए गए वंशवृक्ष (pedigree) निर्माण और वंशानुक्रम पैटर्न निर्धारण से संबंधित है।
आनुवंशिक परामर्श को उचित रूप से करने के लिए निम्न तैयारी आवश्यक है।
वंशवृक्ष (pedigree) बनाना: कम से कम तीन पीढ़ियों का पारिवारिक इतिहास लें और उसे वंशवृक्ष के रूप में दर्ज करें। ऊपर-नीचे और आड़े-तिरछे रोगियों के वितरण से वंशानुक्रम पैटर्न का अनुमान लगाया जा सकता है।
वंशानुक्रम पैटर्न का अनुमान: वंशवृक्ष और रूप-लक्षण के आधार पर यह अनुमान लगाएँ कि यह ऑटोसोमल डोमिनेंट, ऑटोसोमल रिसेसिव, X-लिंक्ड, या मातृक है।
आनुवंशिक परीक्षण की व्याख्या और लिखित सहमति लेना: रोगी की आनुवंशिक जानकारी देखने से पहले, परीक्षण के अर्थ और समस्याओं की पर्याप्त व्याख्या करना और लिखित सहमति लेना आवश्यक है।
DNA परीक्षण परिणामों का गुमनामीकरण और सूचना प्रबंधन: जोड़ा जा सकने वाले गुमनामीकरण के माध्यम से गोपनीयता की रक्षा करें।
आकस्मिक निष्कर्षों के प्रबंधन की नीति पहले से तय करना: परीक्षण से पहले रोगी के साथ यह तय करें कि यदि जीवन-घातक गंभीर आकस्मिक निष्कर्ष मिलते हैं तो उन्हें कैसे बताया जाएगा।
उच्च सटीकता। ज्ञात उत्परिवर्तन स्थलों की पुष्टि के लिए उपयुक्त
पैनल परीक्षण (लक्षित अनुक्रमण)
विशिष्ट रोगों से संबंधित जीनों का समूह
रेटिना रोगों से संबंधित जीनों की एक साथ जांच। निदान दर अधिक5)
एक्सोम विश्लेषण (NGS)
सभी एक्सॉन क्षेत्र
अज्ञात वैरिएंट का पता लगाता है। जब रोग-कारक जीन बहुत अधिक हों, तब उपयोगी
संपूर्ण जीनोम विश्लेषण (WGS)
पूरा जीनोम
मौजूदा लक्षित NGS परीक्षणों की तुलना में निदान दर अधिक हो सकती है13)
आनुवंशिक रेटिनल डिस्ट्रोफी में, जब RPE65 जीन में उत्परिवर्तन से होने वाली बीमारी का संदेह हो, और जीन थेरेपी की उपयुक्तता तय करने में सहायता जैसे उद्देश्यों के लिए, शर्तें पूरी करने वाली कुछ जांचें बीमा-आवृत चिकित्सा के रूप में की जा सकती हैं4)।
वेरिएंट की व्याख्या में सावधानीपूर्वक निर्णय आवश्यक है। यह ज्ञात है कि लेखों में “वेरिएंट” के रूप में प्रकाशित विवरणों में से लगभग 30% वास्तव में पॉलीमॉर्फ़िज़्म (सामान्य वेरिएंट) होते हैं। सामान्यतः, स्वस्थ लोगों में प्रत्येक 100 में 1 या अधिक में दिखाई देने वाले बेस अनुक्रम परिवर्तन को पॉलीमॉर्फ़िज़्म माना जाना चाहिए।
निम्नलिखित प्रमुख डेटाबेस उपयोग किए जाते हैं।
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): आनुवंशिक रोगों और जीनों का व्यापक डेटाबेस
GeneReviews: प्रत्येक रोग के लिए आनुवंशिक परामर्श जानकारी प्रदान करता है
RetNet (Retinal Information Network): रेटिना रोगों के लिए विशेषीकृत जीन डेटाबेस
Qक्या आनुवंशिक परीक्षण की लागत बीमा में शामिल है?
A
कुछ आनुवंशिक नेत्र रोगों में, जब उपचार की उपयुक्तता तय की जा रही हो और निर्दिष्ट संस्थान की शर्तें पूरी हों, तो आनुवंशिक परीक्षण बीमा-आवृत चिकित्सा के रूप में कराया जा सकता है। हालांकि, कवरेज परीक्षण के प्रकार और रोग के अनुसार अलग होती है, इसलिए जिस संस्थान में आप जा रहे हैं वहाँ इसकी पुष्टि करनी आवश्यक है। जो परीक्षण बीमा में शामिल नहीं हैं, वे स्व-भुगतान हो सकते हैं। निर्दिष्ट कठिन-उपचार रोगों (जैसे रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा) में, निर्दिष्ट कठिन-उपचार रोग चिकित्सा व्यय अनुदान प्रणाली के माध्यम से आर्थिक सहायता भी उपलब्ध हो सकती है4)।
आनुवंशिक परामर्श करते समय, आनुवंशिकी विशेषज्ञ और प्रमाणित आनुवंशिक परामर्शदाता के साथ सहयोग को आदर्श माना जाता है। विश्वविद्यालय अस्पतालों में नैतिक समिति की समीक्षा आवश्यक हो सकती है। चूँकि आनुवंशिक जानकारी केवल रोगी पर ही नहीं, बल्कि परिवार के सदस्यों पर भी प्रभाव डाल सकती है, इसलिए इसके प्रबंधन में विशेष सावधानी की आवश्यकता होती है। आनुवंशिक जानकारी के आधार पर अनुचित भेदभाव को रोकने पर सामाजिक चर्चा भी आगे बढ़ रही है8)।
दुर्लभ रोगों वाले मरीजों के लिए चिकित्सा खर्च का स्वयं वहन कम किया जाता है। बाह्य रोगी, अस्पताल में भर्ती, और दवा-निर्गमन के संयुक्त मासिक अधिकतम सीमा तय की गई है, और आय के अनुसार श्रेणियां लागू होती हैं।
RPE65 जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाली वंशानुगत रेटिनल डिस्ट्रॉफी के लिए जीन थेरेपी दवा voretigene neparvovec AAV2 वेक्टर का उपयोग करने वाली सबरेटिनल प्रशासन वाली तैयारी है। यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों में इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा की पुष्टि की गई है6)। उपचार उपयुक्त है या नहीं, यह तय करने के लिए जीन परीक्षण से रोग के प्रकार की पुष्टि आवश्यक है।
एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड (ASO) थेरेपी के संदर्भ में, CEP290 उत्परिवर्तन के कारण होने वाले Leber जन्मजात अंधता 10 प्रकार (LCA10) के लिए एक तैयारी का विट्रीयस में इंजेक्शन क्लिनिकल परीक्षणों में अध्ययन किया जा रहा है9)।
iPS कोशिकाओं का उपयोग करके स्व-रेटिनल पिगमेंट एपिथीलियल कोशिका प्रत्यारोपण को आयु-संबंधी मैक्युलर डिजेनेरेशन के लिए पुनर्योजी चिकित्सा के रूप में अध्ययन किया जा रहा है7)। हालांकि यह वंशानुगत रेटिनल रोगों से अलग क्षेत्र है, इसे रेटिनल सेल थेरेपी के एक वास्तविक उदाहरण के रूप में ध्यान दिया जा रहा है।
Qक्या जीन थेरेपी अभी उपलब्ध है?
A
RPE65 उत्परिवर्तन के कारण होने वाली वंशानुगत रेटिनल डिस्ट्रॉफी में voretigene neparvovec की प्रभावशीलता और सुरक्षा RCT6) में दिखाई गई है। उपचार के लिए उपयुक्तता की पुष्टि करने के लिए, जीन परीक्षण से रोग के प्रकार का निर्धारण करना आवश्यक है। CEP290 उत्परिवर्तन वाली LCA10 में ASO तैयारियों के विट्रियस में इंजेक्शन का नैदानिक परीक्षणों में अध्ययन किया जा रहा है9).
ऑटोसोमल डोमिनेंट, ऑटोसोमल रेसेसिव, और X-लिंक्ड वंशानुक्रम में मेंडल के नियमों का पालन होता है। हालांकि, निम्न कारकों के कारण सरल अनुमान लगाना कठिन हो सकता है।
पैठ्यता (penetrance): उत्परिवर्तन होने पर भी हर व्यक्ति में रोग नहीं होता। पैठ्यता कम होने पर लक्षण पीढ़ियों को छोड़ सकते हैं, जिससे परिवार वृक्ष से वंशानुक्रम पैटर्न का अनुमान लगाना कठिन हो जाता है।
अभिव्यक्तता (expressivity): एक ही परिवर्तित जीन वाले परिवार के सदस्यों में भी लक्षणों की गंभीरता अलग हो सकती है।
कार्य-लाभ उत्परिवर्तन (gain-of-function): ऐसा तंत्र जिसमें परिवर्तित प्रोटीन एक नया हानिकारक कार्य प्राप्त कर लेता है। यह सामान्य डॉमिनेंट-नेगेटिव प्रभाव से अलग है.
माइटोकॉन्ड्रिया कोशिकाद्रव्य में होते हैं, और केवल माँ के अंडाणु से प्राप्त mtDNA ही बच्चे में जाता है। प्रत्येक कोशिका में mtDNA की हजारों प्रतियाँ होती हैं, और उत्परिवर्तित mtDNA तथा सामान्य mtDNA के साथ मौजूद रहने की स्थिति (heteroplasmy) हो सकती है। heteroplasmy का अनुपात जितना अधिक होता है, लक्षण उतने ही गंभीर होने की प्रवृत्ति होती है। Leber hereditary optic neuropathy (LHON) में 11778 (सबसे अधिक), 3460, और 14484—इन तीन प्रकार के परिवर्तन कुल परिवर्तनों का लगभग 90% होते हैं।
एकअभिभावकीय द्विसूत्रता वह स्थिति है जिसमें एक जोड़ी के दोनों गुणसूत्र एक ही माता-पिता से आते हैं, और दूसरे माता-पिता का कोई गुणसूत्र नहीं होता। ऑटोसोमल रिसेसिव रोग के वाहक से जन्मा बच्चा, यदि दूसरा माता-पिता वाहक न भी हो, तब भी रोग से प्रभावित हो सकता है, और यह बाहरी रूप से छिटपुट मामला जैसा लग सकता है10)। de novo परिवर्तनों और compound heterozygotes के साथ, पारिवारिक इतिहास न होने पर भी वंशानुगत रोग पर विचार करना चाहिए।
CEP290 परिवर्तनों वाले LCA10 में, ASO थेरेपी द्वारा splicing सुधार का अध्ययन नैदानिक परीक्षणों में किया जा रहा है9).
CRISPR/Cas9 का उपयोग करने वाली जीन-संपादन चिकित्सा उम्मीदवार EDIT-101 के लिए LCA10 (CEP290 परिवर्तन) में पूर्व-नैदानिक विकास की रिपोर्ट की गई है11).
प्रत्यारोपण-पूर्व आनुवंशिक परीक्षण (PGT-M) ऑटोसोमल प्रमुख और अप्रभावी वंशानुगत रोगों के लिए किया जा सकता है, और इसे नैतिक ढाँचे के तहत विचार किया जा सकता है12).
पूर्ण जीनोम अनुक्रमण (WGS) ने दिखाया है कि यह मौजूदा मानक आनुवंशिक परीक्षणों की तुलना में वंशानुगत रेटिनल रोगों में आणविक निदान दर बढ़ा सकता है13).
कृत्रिम बुद्धिमत्ता (AI) का उपयोग करके जीन भिन्नताओं की रोगजनकता का अनुमान लगाने वाले उपकरण विकसित किए जा रहे हैं, और भिन्नता व्याख्या की सटीकता में सुधार की उम्मीद है।
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