Das humane Herpesvirus 5, allgemein als Zytomegalievirus (CMV) bezeichnet, ist das größte Virus der Familie der Herpesviridae mit doppelsträngiger DNA. Es hat eine Affinität zu vielen Geweben im menschlichen Körper. Eine Primärinfektion, Reinfektion oder Reaktivierung in der Netzhaut führt zu einer CMV-Retinitis, die durch Nekrose und Ödem aller Netzhautschichten gekennzeichnet ist.
Die CMV-Antikörperprävalenz ist mit 70–90 % hoch, die meisten Infektionen verlaufen im Säuglingsalter inapparent. Die bei Erwachsenen auftretende CMV-Retinitis ist überwiegend eine opportunistische Infektion im Rahmen einer Virusreaktivierung1).
Wenn die Mutter in der Frühschwangerschaft eine Primärinfektion oder Reaktivierung erleidet, werden 20–40 % der Föten transplazentar infiziert, und es kann eine CMV-Retinitis als Teil des TORCH-Syndroms als angeborene CMV-Infektion auftreten.
Epidemiologie:
Grundsätzlich ist sie bei gesunden Immunkompetenten selten. In den letzten Jahren nehmen jedoch Berichte über das CMV-Anterior-Okular-Syndrom zu, das sich bei Immunkompetenten als anteriore Uveitis oder Hornhautendothelitis manifestiert (siehe Abschnitt „CMV-Anterior-Uveitis“). Die CMV-Retinitis (posteriore Läsion) ist hauptsächlich eine opportunistische Infektion unter Immunsuppression 1) und bei Gesunden äußerst selten. Langzeit-Steroideinnahme, verminderte Immunfunktion durch Diabetes und Immunoseneszenz werden als Hintergrundfaktoren genannt 11, 12).
Ja. Eine retrospektive Studie berichtet, dass 15 % der HIV-positiven CMV-Retinitis-Patienten vor der HIV-Diagnose einen Augenarzt aufsuchten und dass bei 9 % die CMV-Retinitis die einzige diagnostische Kriterienkrankheit für AIDS war 13). Bei Verdacht auf CMV-Retinitis sollte aktiv ein HIV-Test durchgeführt werden.
Sie variieren je nach Lokalisation und Größe der Läsion.
Anfangs sind kaum Vorderkammerentzündung oder Vitritis zu sehen; diese Befunde treten mit der Ausdehnung der Läsion auf, was charakteristisch ist und einen wichtigen Unterscheidungspunkt zur akuten Netzhautnekrose (ARN) darstellt.
Die CMV-Retinitis wird anhand charakteristischer Fundusbefunde in drei Typen eingeteilt. In der klinischen Praxis treten diese oft gemischt auf, wobei die Lokalisation und Größe der Läsionen für die Prognose wichtiger sind.
Peripherer granulärer Typ
Merkmale: Kaum Blutungen, weiße granuläre Exsudate sammeln sich fächerförmig an.
Auswirkung auf das Sehvermögen: Wenn die Makula ausgespart bleibt, bleibt das Sehvermögen relativ erhalten.
Verlauf: Häufigster Typ. Schreitet allmählich von der Peripherie zur Mitte fort.
Posteriorer Vaskulitis-Typ
Merkmale: Entlang der Gefäße des hinteren Pols treten gelb-weiße Exsudate mit Netzhautblutungen und Ödemen auf. Ausgedehnte Nekrose und Blutung, beschrieben als „Pizza Pie“, sind charakteristisch.
Auswirkung auf das Sehvermögen: Makula und Sehnerv werden befallen, was zu einer deutlichen Sehverschlechterung führt.
Verlauf: Typ mit der schlechtesten Sehprognose. Ein rascher Therapiebeginn ist wichtig.
Baumartiger Vaskulitis-Typ
Merkmale: Die Netzhautgefäße, insbesondere die großen, zeigen eine baumartige Vaskulitis mit weißer Scheidenbildung (Frosted Branch Angiitis; FBA).
Häufigkeit: Relativ seltener Typ. Kann als Zeichen einer CMV-IRIS auftreten10).
Hinweis: In der klinischen Praxis sind die drei Typen oft gemischt, und die Lokalisation und Größe der Läsionen sind für die Prognose wichtig.
Die Zonenklassifikation der Läsionen ist wichtig, um die Dringlichkeit der Behandlung zu bestimmen.
| Zone | Ausdehnung | Klinische Bedeutung |
|---|---|---|
| Zone 1 | Innerhalb von 1 DD der Papille und 2 DD der Makula | Sofort mit Behandlung beginnen |
| Zone 2 | Äquator bis zu den Ampullen der Vortexvenen | Behandlung in Betracht ziehen |
| Zone 3 | Äußerste Peripherie | Beobachtung möglich |
Netzhautablösung (RD) ist eine schwerwiegende Komplikation. Je größer der Läsionsbereich, desto höher das Risiko einer rhegmatogenen Netzhautablösung. Obwohl dieses Risiko seit der Verbreitung der ART abgenommen hat, ist auch nach der Behandlung eine langfristige Überwachung erforderlich 3).
Tang et al. (2021) berichteten über einen HIV-Patienten, der 35 Tage nach Beginn der HAART eine Frostzweigvaskulitis entwickelte 10). IL-6 im Kammerwasser war mit 2.845 pg/mL und IL-8 mit 967,8 pg/mL deutlich erhöht, was einer FBA vom Unmasking-Typ IRIS entsprach. Die Entzündung besserte sich allein unter antiviraler Therapie.
Alte CMV-Retinitis-Läsionen führen zu einer Nekrose der gesamten Netzhautdicke, die sich spitzenartig verdünnt. Durch Glaskörpertraktion entstehen leicht multiple Foramina, die zu einer Netzhautablösung führen. Daher ist auch nach Abklingen der Retinitis eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich.
Die nekrotische Netzhaut wird in ihrer gesamten Dicke dünn und spitzenartig. Wenn dort eine Glaskörpertraktion einwirkt, entstehen leicht multiple Foramina. Besonders am Rand der Nekrose ist die Verdünnung ausgeprägt und das Risiko der Foramenbildung hoch. Auch nach Abklingen der Retinitis unter Therapie bleibt die verdünnte Netzhaut bestehen, sodass eine langfristige Nachbeobachtung erforderlich ist.
Die CMV-Retinitis tritt überwiegend als opportunistische Infektion bei Immunschwäche auf. Bei erwachsenen Patienten ist die Überprüfung auf Grunderkrankungen wie das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) oder Medikamenteneinnahme, die zu Immunschwäche führen, der Ausgangspunkt der Diagnose 1).
Hauptrisikofaktoren:
Obwohl es keine eindeutigen diagnostischen Kriterien für eine CMV-Retinitis gibt, ist eine klinische Diagnose durch die Kombination des Patientenkontextes (Immunschwächezustand) und der Fundusbefunde möglich, da die Netzhautläsionen charakteristisch sind.
| Untersuchung/Bewertung | Inhalt |
|---|---|
| Fundusbefund | Bestätigung der drei Formen (periphere granuläre, posteriore Pol-Vaskulitis, baumartige Vaskulitis). Im Frühstadium sind Vorderkammerentzündung und Glaskörperentzündung gering. |
| Quantitative PCR (Echtzeit) aus Intraokularflüssigkeit | Hohe Sensitivität und Spezifität, wird zur definitiven Diagnose verwendet. Kann im Frühstadium ohne Entzündungszellen in der Vorderkammer nicht nachweisbar sein1) |
| Multiplex-PCR (fortschrittliche Medizin) | Umfassende Suche nach mehreren Viren mit einer kleinen Probe. Nützlich zur Abgrenzung von ARN1) |
| CMV-Antigenämie-Methode / Blut-PCR | Als Hilfsdiagnose mit Referenzwert. Für die definitive Diagnose wird die lokale Augen-PCR bevorzugt. |
| Überprüfung des Patientenkontextes | CD4-Wert, Vorgeschichte der Einnahme von Immunsuppressiva, ART-Behandlungsstatus usw. |
ACTG (AIDS Clinical Trials Group) Kriterien1):
ACTG (AIDS Clinical Trials Group) Kriterien1):
Next-Generation Sequencing (NGS) wurde als Hilfsdiagnostik für Fälle berichtet, die mit PCR schwer zu diagnostizieren sind, und wurde auch bei Fällen nach CAR-T eingesetzt8). Bei HIV-negativen immunsupprimierten Patienten wird die Diagnose oft verzögert; schließen Sie sie nicht allein aufgrund serologischer Tests aus, sondern kombinieren Sie Augenuntersuchung und Intraokularflüssigkeitsanalyse7, 9).
Zur Unterscheidung von Cotton-Wool-Spots ist die Läsionsgröße hilfreich. Läsionen unter 750 μm deuten auf Cotton-Wool-Spots hin, solche darüber auf CMV-Retinitis.
Differenzialdiagnosen:
Die klinische Diagnose basiert auf charakteristischen Fundusbefunden (einer der drei Typen) und dem Patientenkontext (Immunschwäche). Für die definitive Diagnose ist die quantitative Echtzeit-PCR aus Intraokularflüssigkeit (Kammerwasser oder Glaskörper) am sensitivsten und spezifischsten 1). Die Multiplex-PCR (fortgeschrittene Medizin) hat den Vorteil, mehrere Viren aus einer kleinen Probe zu unterscheiden, was besonders für die Abgrenzung zur ARN nützlich ist.
Die Anti-CMV-Therapie der ersten Wahl ist die intravenöse Gabe von Ganciclovir. Je nach Lokalisation und Größe der Läsionen sowie Vorhandensein von Nebenwirkungen werden Valganciclovir oral, Foscarnet intravenös oder intravitreale Injektionen allein oder in Kombination eingesetzt. Eine CMV-Retinitis geht häufig mit einer latenten CMV-Infektion anderer Organe einher, daher ist die antivirale Basistherapie systemisch.
Im Folgenden sind die wichtigsten Verordnungen aufgeführt:
| Medikament | Produktname | Aufsättigungsdosis | Erhaltungsdosis |
|---|---|---|---|
| Ganciclovir i.v. | Denosine i.v. (500 mg) | 5 mg/kg/Dosis 2-mal täglich | 5 mg/kg/Dosis 1-mal täglich |
| Valganciclovir oral | Valixa Tabletten (450 mg) | 4 Tabletten (1.800 mg) auf 2 Dosen nach dem Essen verteilt | 2 Tabletten (900 mg) 1-mal täglich nach dem Essen |
| Foscarnet intravenös | Foscavir Injektionslösung (24 mg/mL) | 90 mg/kg/Dosis 2-mal täglich | 90 mg/kg/Dosis 1-mal täglich |
Die Induktionstherapie wird in der Regel 2–3 Wochen durchgeführt. Danach wird die Erhaltungstherapie fortgesetzt. Foscarnet ist eine Alternative bei starker Knochenmarksuppression durch Ganciclovir, jedoch ist auf Nephrotoxizität zu achten.
Bei Nebenwirkungsproblemen oder wenn die Läsion im hinteren Pol liegt, kann eine intravitreale Injektion von GCV oder Foscarnet durchgeführt werden (nicht erstattungsfähig).
Foscarnet und Cidofovir sind Zweitlinientherapeutika bei Unverträglichkeit oder Resistenz gegen GCV/VGCV. Cidofovir wird 1-mal wöchentlich (Induktion) → alle 2 Wochen (Erhaltung) verabreicht. Zu den Nebenwirkungen gehören Augeninnendrucksenkung (bis zu 50 %), anteriore Uveitis und Nephrotoxizität, weshalb eine Prämedikation mit Probenecid erforderlich ist.
Während der Erholung der CD4-Zellen nach Beginn einer HAART kann es zu einer überschießenden Immunantwort gegen verbleibende CMV-Antigene kommen (tritt bei 10–17 % der CMV-Patienten auf, meist innerhalb von 3 Monaten nach HAART-Beginn). Die Behandlung ist wie folgt:
Nach Abschluss der Induktionstherapie wird die Erhaltungstherapie fortgesetzt. Bei HIV/AIDS-Patienten wird die antivirale Therapie mindestens 6 Monate fortgesetzt; wenn die CD4+-T-Zellzahl 4–6 Monate lang über 100 Zellen/μL bleibt, kann ein Absetzen erwogen werden. Die Nachsorge umfasst während der Induktion wöchentliche, während der Erhaltung alle zwei Wochen und nach Stabilisierung monatliche Fundusuntersuchungen in Mydriasis.
Bei rhegmatogener Netzhautablösung ist eine chirurgische Behandlung indiziert. Je nach Größe der Läsion und Ausmaß der Ablösung werden folgende Verfahren kombiniert:
Bei rechtzeitiger Behandlung ist die Prognose nicht so schlecht wie bei der akuten Netzhautnekrose.
Die Aufhebung der Immunsuppression ist die grundlegende Behandlung. Bei HIV-Infizierten ist die Einleitung und Fortführung einer ART (antiretrovirale Therapie) zur Wiederherstellung der CD4-Zellen der Schlüssel zur Verhinderung eines Rückfalls der CMV-Retinitis. Nach Beginn der ART ist auf das Auftreten einer IRU (Immunrekonstitutions-Uveitis) zu achten (→ siehe Abschnitt „Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“).
Sie sind unwirksam. CMV ist gegenüber Aciclovir und Valaciclovir wenig empfindlich; Medikamente gegen HSV/VZV sind unzureichend. Ganciclovir oder Valganciclovir sind die Mittel der ersten Wahl gegen CMV. Wenn Ganciclovir aufgrund von Nebenwirkungen wie Knochenmarksuppression nicht eingesetzt werden kann, wird Foscarnet als Alternative verwendet.
CMV ist das größte doppelsträngige DNA-Virus der Familie der Herpesviridae. Nach der Primärinfektion etabliert es eine latente Infektion in myeloischen Vorläuferzellen, Monozyten und Makrophagen. Bei geschwächtem Immunsystem wird das Virus reaktiviert und hämatogen ins Auge gestreut, was zu einer CMV-Retinitis führt.
CMV infiziert alle Schichten der Netzhaut und verursacht hauptsächlich durch direkte virale Zytotoxizität eine Netzhautnekrose. Die bei der akuten Netzhautnekrose (ARN) beobachtete starke immunvermittelte Entzündung fehlt; aufgrund der schwachen Immunantwort sind auch die Entzündungszeichen unauffällig. Dies erklärt, warum zu Beginn fast keine Vorderkammerentzündung und Glaskörperentzündung auftreten.
CMV produziert virales Interleukin-10 (cmvIL-10), um das Immunsystem zu unterdrücken, das pp65-Protein hemmt den cGAS-STING-Signalweg, und MHC-I-ähnliche Moleküle entgehen dem Angriff von NK-Zellen 14). Diese Immunescape-Mechanismen bilden die Grundlage für die chronisch persistierende Infektion. Es wurde auch gezeigt, dass CMV die Expression des ACE2-Rezeptors erhöht, was eine Koinfektion mit SARS-CoV-2 fördern könnte 14).
Eine Koinfektion von CMV mit VZV/EBV hat eine schlechtere Prognose als eine Einzelinfektion.
Kondo et al. (2025) berichteten über einen Fall von bilateraler CMV-Retinitis mit Koinfektion von EBV und VZV15). Die quantitative PCR zeigte hohe Werte von CMV 6,7×10⁷ Kopien/mL und VZV 1,3×10⁸ Kopien/mL, und es kam zu einer Netzhautablösung an beiden Augen.
Wenn die Anzahl der CD4-positiven T-Lymphozyten nach Beginn der ART rasch ansteigt, kann es zu einer Verschlechterung bestehender opportunistischer Infektionen oder zum Auftreten neuer Läsionen kommen. Dies wird als Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) bezeichnet. Im ophthalmologischen Bereich ist die IRU bekannt, bei der es nach Beginn der ART in einem Auge mit Vorgeschichte einer abgeheilten CMV-Retinitis zu einer Glaskörperentzündung kommt1).
Mechanismus der IRU: Die vorherrschende Theorie besagt, dass, wenn die CMV-spezifische T-Zell-Reaktion durch ART wiederhergestellt wird, restliche CMV-Antigene, die in Zellen am Rand abgeheilter CMV-Retinitis-Läsionen in geringem Maße repliziert werden, durch die Immunreaktion eine Uveitis auslösen. Der „Unmasking“-Typ des IRIS ist ein Zustand, bei dem eine zuvor kontrollierte Infektion kurz nach Beginn der HAART manifest wird10).
Symptome und Diagnose der IRU: Neben frühen Läsionen wie Iridozyklitis und Glaskörperentzündung können sekundär Makulaödem und Katarakt auftreten. Eine ART-Einleitungsgeschichte und ein Anstieg der CD4-positiven T-Lymphozytenzahl sind für die Diagnose erforderlich.
Behandlung der IRU: Sie variiert je nach Schweregrad und Stadium. Die Fälle reichen von spontaner Remission durch Beobachtung bis hin zu solchen, die einen Abbruch der ART, systemische Steroidgabe oder chirurgische Behandlung erfordern. Grundlage ist jedoch die Wiederaufnahme einer Anti-CMV-Therapie gegen den verbleibenden Erreger1).
Während die CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten durch die Verbreitung der ART stark zurückgegangen ist, nehmen Berichte bei Nicht-AIDS-immunsupprimierten Patienten wie nach Organtransplantation, CAR-T-Zell-Therapie oder Anwendung von Biologika zu7, 9). Die Ursachen der Immunschwäche werden vielfältiger, und die Standardisierung von Indikation, Dauer und Medikamentenauswahl für die CMV-Prophylaxe ist eine Herausforderung. Bei HIV-negativen Patienten ist auf eine verzögerte Diagnose zu achten7, 9).
Bei medikamentenresistenter oder rezidivierender CMV-Retinitis ist nicht nur die antivirale Therapie, sondern auch das Verständnis der Wirtsimmunantwort wichtig. Li et al. (2022) berichteten über die Möglichkeit einer unzureichenden Rekrutierung CMV-spezifischer T-Zellen bei CMV-Retinitis immunkompetenter Personen16), und die Aufklärung lokaler Immunescape-Mechanismen könnte zu zukünftigen Therapieentwicklungen führen. Derzeit befinden sich T-Zell-bezogene Therapien in der Forschungsphase und sind keine Standardbehandlung.
Letermovir und Maribavir sind neue antivirale Medikamente, die Wirksamkeit gegen GCV/Foscarnet-resistentes CMV gezeigt haben. Insbesondere Maribavir hat die FDA-Zulassung für refraktäre und resistente CMV-Infektionen nach HSCT erhalten. Die Evidenz für CMV-Retinitis ist noch begrenzt, aber eine Anwendung bei multiresistenten Fällen wird erwartet.
Zu et al. (2022) berichteten über den weltweit ersten Fall einer CMV-Retinitis nach CAR-T-Zelltherapie 8). Die durch die CAR-T-Therapie verursachte schwere humorale Immunschwäche begünstigte wahrscheinlich die CMV-Reaktivierung, und für die Diagnose wurde NGS eingesetzt. Dies deutet auf die Notwendigkeit eines postoperativen CMV-Screenings und einer ophthalmologischen Überwachung bei Patienten nach CAR-T-Therapie hin.
CMV könnte durch Erhöhung der ACE2-Expression eine Koinfektion mit SARS-CoV-2 begünstigen 14). Es wurden auch Fälle von CMV-Reaktivierung nach schwerem COVID-19 berichtet 14). Bei immunsupprimierten Patienten mit schwerem COVID-19 sollte eine ophthalmologische Untersuchung in Betracht gezogen werden.
Die Identifizierung von Wirts-Genpolymorphismen, die die CMV-Empfindlichkeit beeinflussen, schreitet voran 14). Zukünftig könnte das genetische Screening von Hochrisikopatienten in Präventionsstrategien eingesetzt werden.
Die Langzeitnachbeobachtung der SOCA-Studie (Studies of Ocular Complications of AIDS) zeigt, dass sich die Sehprognose von Patienten mit CMV-Retinitis im ART-Zeitalter verbessert hat, aber Makulaödem, Katarakt und proliferative Vitreoretinopathie aufgrund von IRU bleiben die Hauptursachen für Sehverschlechterung 3).
In den letzten Jahren wurden bei immunkompetenten Personen Fälle von Iridozyklitis und Hornhautendothelitis durch CMV (CMV-assoziierte anteriore Uveitis) berichtet, was das intraokulare Spektrum der CMV-Infektion erweitert. Der TITAN Report 2 hat einen internationalen Konsens für das Management der CMV-assoziierten anterioren Uveitis vorgelegt, und eine weitere Evidenzsammlung wird erwartet 2).
Die Forschung zu frühen Interventionen zur Verbesserung der Langzeitprognose ophthalmologischer Komplikationen (CMV-Retinitis, Optikusatrophie) bei kongenitaler CMV-Infektion schreitet voran. Ein frühzeitiger Beginn der antiviralen Therapie könnte die Sehfunktionsprognose verbessern.
