O herpesvírus humano 5, comumente conhecido como citomegalovírus (CMV), é o maior vírus da família herpesviridae, com DNA de fita dupla. Tem ampla afinidade por tecidos no corpo humano e, através de infecção primária, reinfecção ou reativação na retina, causa retinite por CMV, caracterizada por necrose e edema de todas as camadas da retina.
A taxa de soroprevalência de anticorpos CMV é alta (70-90%), e a maioria das infecções ocorre de forma assintomática na primeira infância. A grande maioria das retinite por CMV em adultos é uma infecção oportunista devido à reativação viral1).
Se a mãe tiver infecção primária ou reativação no início da gravidez, 20-40% dos casos são transmitidos ao feto por via transplacentária, causando retinite por CMV congênita como parte da síndrome TORCH.
Epidemiologia:
Em princípio, é rara em indivíduos imunocompetentes. No entanto, nos últimos anos, relatos de síndrome do segmento anterior por CMV manifestando-se como uveíte anterior ou endotelite corneana em indivíduos imunocompetentes têm aumentado (ver seção separada “Uveíte anterior por CMV”). A retinite por CMV (lesão posterior) é principalmente uma infecção oportunista em condições de imunocomprometimento 1), e é extremamente rara em indivíduos saudáveis. Fatores de fundo incluem uso prolongado de esteroides, função imunológica reduzida devido ao diabetes e imunossenescência 11, 12).
Sim. Em um estudo retrospectivo, foi relatado que 15% dos pacientes com retinite por CMV HIV-positivos consultaram um oftalmologista antes do diagnóstico de HIV, e em 9%, a retinite por CMV foi o único critério diagnóstico de AIDS 13). Quando há suspeita de retinite por CMV, o teste de HIV deve ser realizado ativamente.
Variam de acordo com a localização e tamanho da lesão.
Nos estágios iniciais, quase não há inflamação da câmara anterior ou vitreíte, e esses achados aparecem com a expansão da lesão, o que é característico e um importante ponto de diferenciação da ARN.
A retinite por CMV é classificada em três tipos com base nos achados característicos do fundo de olho. Na prática clínica, esses tipos frequentemente se misturam, e a localização e o tamanho das lesões são mais importantes para a previsão do prognóstico.
Tipo Granular Periférico
Características: Quase sem hemorragia, manchas exsudativas brancas granulares que se acumulam em forma de leque.
Impacto na visão: Se a mácula for poupada, a visão é relativamente preservada.
Evolução: Tipo mais comum. Progride gradualmente da periferia para o centro.
Tipo Vasculite do Polo Posterior
Características: Manchas exsudativas amarelo-esbranquiçadas com hemorragia retiniana e edema aparecem ao longo dos vasos no polo posterior. Necrose e hemorragia extensas descritas como “pizza pie” são características.
Impacto na visão: Acomete a mácula e o nervo óptico, causando diminuição significativa da visão.
Evolução: Tipo com pior prognóstico visual. O início rápido do tratamento é importante.
Tipo Vasculite em Galho Congelado
Características: Os vasos retinianos tornam-se revestidos de branco como uma vasculite em galho congelado (frosted branch angiitis; FBA), especialmente ao redor dos grandes vasos.
Frequência: Tipo relativamente raro. Pode aparecer como um sinal de CMV-IRIS10).
Nota: Na prática clínica, os três tipos frequentemente se misturam, e a localização e o tamanho das lesões são importantes para a previsão do prognóstico.
A classificação das lesões por zona é importante para determinar a urgência do tratamento.
| Zona | Extensão | Significado Clínico |
|---|---|---|
| Zona 1 | Dentro de 1 DD do disco óptico e 2 DD da mácula | Iniciar tratamento imediatamente |
| Zona 2 | Do equador à ampola das veias vorticosas | Considerar tratamento |
| Zona 3 | Periferia mais extrema | Observação é possível |
O descolamento de retina (DR) é uma complicação grave. Quanto maior a extensão da lesão, maior o risco de DR regmatogênico. Embora tenha diminuído após a disseminação da TARV, ainda requer atenção a longo prazo mesmo após o tratamento 3).
Tang et al. (2021) relataram um paciente com HIV que desenvolveu vasculite retiniana em ramo de geada 35 dias após iniciar HAART 10). A IL-6 no humor aquoso estava elevada para 2.845 pg/mL e IL-8 para 967,8 pg/mL, indicando retinite por CMV como IRIS do tipo unmasking. A inflamação melhorou apenas com terapia antiviral.
Em lesões crônicas de retinite por CMV, toda a espessura da retina sofre necrose e se torna fina como renda. Com a tração vítrea, ocorrem facilmente múltiplas rupturas e descolamento de retina. Portanto, mesmo após a retinite se acalmar, é necessário acompanhamento de longo prazo.
As camadas retinianas necróticas tornam-se finas como renda. Com a tração vítrea, formam-se facilmente múltiplas rupturas. Especialmente nas bordas da necrose, o afinamento é acentuado e o risco de ruptura é alto. Mesmo após a retinite se acalmar com o tratamento, a retina fina permanece, exigindo acompanhamento de longo prazo.
A retinite por CMV é predominantemente uma infecção oportunista em estados de imunodeficiência. Em pacientes adultos, verificar doenças de base que causam imunodeficiência, como a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), ou histórico de uso de medicamentos imunossupressores é o ponto de partida para o diagnóstico 1).
Principais fatores de risco:
Não há critérios diagnósticos claros para retinite por CMV, mas devido à apresentação de lesões retinianas características, o diagnóstico clínico é possível combinando o histórico do paciente (estado de imunodeficiência) e os achados de fundo de olho.
| Exame/Avaliação | Conteúdo |
|---|---|
| Achados de Fundo de Olho | Confirmação dos três tipos (tipo granular periférico, tipo vasculite do polo posterior, tipo vasculite dendrítica). No início, a inflamação da câmara anterior e a vitrite são escassas. |
| PCR Quantitativo do Líquido Intraocular (Tempo Real) | Alta sensibilidade e especificidade, usado para diagnóstico definitivo. Pode não ser detectado no início quando não há células inflamatórias na câmara anterior1) |
| PCR Multiplex (Medicina Avançada) | Pesquisa abrangente de múltiplos vírus com pequena amostra. Útil para diferenciação de ARN1) |
| Teste de Antigenemia CMV e PCR de Sangue | Valor de referência como diagnóstico auxiliar. Para diagnóstico definitivo, o PCR local ocular é preferido. |
| Confirmação do Histórico do Paciente | Valor de CD4, histórico de uso de imunossupressores, status da TARV, etc. |
Critérios do ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
Critérios do ACTG (AIDS Clinical Trials Group)1):
O sequenciamento de nova geração (NGS) tem sido relatado como ferramenta diagnóstica auxiliar em casos de difícil diagnóstico por PCR, com exemplos de uso em casos pós-CAR-T8). Em pacientes imunossuprimidos HIV-negativos, o diagnóstico tende a ser tardio; portanto, não descarte apenas com exames sorológicos, mas combine achados oculares e exame do fluido intraocular7, 9).
Na diferenciação de manchas algodonosas (cotton-wool spots), o tamanho da lesão pode ser útil. Lesões <750 μm sugerem manchas algodonosas, enquanto as maiores sugerem retinite por CMV.
Diagnóstico diferencial:
O diagnóstico clínico baseia-se nos achados característicos do fundo de olho (qualquer um dos 3 tipos) e no histórico do paciente (estado de imunodeficiência). Para o diagnóstico definitivo, a PCR em tempo real quantitativa do líquido intraocular (humor aquoso ou vítreo) apresenta a maior sensibilidade e especificidade 1). A PCR multipatógenos (medicina avançada) tem a vantagem de diferenciar múltiplos vírus a partir de uma pequena amostra, sendo particularmente útil na diferenciação da retinite necrosante aguda.
A terapia anti-CMV é a infusão intravenosa de ganciclovir como primeira escolha, e dependendo da localização e tamanho da lesão e da presença de efeitos colaterais, valganciclovir oral ou infusão intravenosa de foscarnet ou injeção intravítrea são usados isoladamente ou em combinação. A retinite por CMV provavelmente está associada a infecção latente por CMV em múltiplos órgãos, portanto a base da terapia antiviral é o tratamento sistêmico.
Abaixo estão as principais prescrições:
| Medicamento | Nome do Produto | Dose de Ataque | Dose de Manutenção |
|---|---|---|---|
| Ganciclovir infusão intravenosa | Denosin para infusão intravenosa (500 mg) | 5 mg/kg/dose 2 vezes ao dia | 5 mg/kg/dose 1 vez ao dia |
| Valganciclovir oral | Comprimidos Valixa (450 mg) | 4 comprimidos (1.800 mg) divididos em 2 doses após as refeições | 2 comprimidos (900 mg) 1 vez após as refeições |
| Foscarnet intravenoso | Injeção Foscavir (24 mg/mL) | 90 mg/kg/dose 2 vezes ao dia | 90 mg/kg/dose 1 vez ao dia |
A terapia de indução é geralmente realizada por 2-3 semanas. Depois, a terapia de manutenção é continuada. O foscarnet é uma alternativa quando a supressão da medula óssea pelo ganciclovir é grave, mas é necessário cuidado com a nefrotoxicidade.
Em caso de problemas de efeitos colaterais ou lesão no polo posterior, pode-se realizar injeção intravítrea de GCV ou foscarnet (não coberta pelo seguro).
Foscarnet e cidofovir são opções de segunda linha em caso de intolerância ou resistência a GCV/VGCV. O cidofovir é administrado 1 vez/semana (indução) → 1 vez a cada 2 semanas (manutenção), com efeitos colaterais de redução da pressão intraocular (até 50%), uveíte anterior e nefrotoxicidade, sendo necessária a administração prévia de probenecida.
Após o início da HAART, durante a recuperação do CD4, pode ocorrer uma resposta imune excessiva aos antígenos residuais do CMV (ocorre em 10-17% dos CMV, geralmente dentro de 3 meses após o início da HAART). O manejo é o seguinte:
Após a terapia de indução, continuar a terapia de manutenção. Em pacientes com HIV/AIDS, continuar a terapia antiviral por pelo menos 6 meses e, se a contagem de células T CD4+ >100/μL for mantida por 4-6 meses, considerar a suspensão. Acompanhamento: durante a indução, semanalmente; durante a manutenção, a cada 2 semanas com exame de fundo de olho dilatado; após estabilização, mensalmente.
Em caso de descolamento regmatogênico da retina, o tratamento cirúrgico é indicado. Dependendo do tamanho da lesão e do grau de descolamento, combinar o seguinte:
Se tratado no momento adequado, o prognóstico não é tão ruim quanto o da necrose retiniana aguda.
A remoção da imunossupressão é o tratamento fundamental. Em pacientes com HIV, iniciar ou continuar a TARV para restaurar o CD4 é a base para prevenir a recorrência da retinite por CMV. É necessário estar atento ao desenvolvimento de uveíte por recuperação imune (IRU) após o início da TARV (→ consulte a seção “Fisiopatologia/Mecanismo detalhado”).
Não são eficazes. O CMV tem baixa sensibilidade ao aciclovir e valaciclovir; os medicamentos para HSV/VZV são insuficientes. Para CMV, ganciclovir ou valganciclovir são a primeira escolha. Se o ganciclovir for de difícil uso devido a efeitos colaterais como supressão da medula óssea, o foscarnet é usado como alternativa.
O CMV é o maior vírus de DNA de fita dupla da família Herpesviridae. Após a infecção primária, permanece latente em células progenitoras mieloides, monócitos e macrófagos. Quando a função imunológica diminui, o vírus é reativado e se dissemina hematogenicamente para o olho, causando retinite por CMV.
O CMV infecta todas as camadas da retina, e o dano celular direto pelo vírus é o principal responsável pela necrose retiniana. A inflamação imunomediada intensa, como observada na ARN, é rara e, devido à fraca resposta imune, os achados inflamatórios também são discretos. Esta é a razão pela qual a inflamação da câmara anterior e a vitrite são quase ausentes no início.
O CMV produz interleucina-10 viral (cmvIL-10) para suprimir a imunidade, a proteína pp65 inibe a via de sinalização cGAS-STING e moléculas semelhantes a MHC-I evitam o ataque de células NK 14). Esses mecanismos de evasão imune formam a base da infecção crônica persistente. Também foi demonstrado que o CMV aumenta a expressão do receptor ACE2, potencialmente facilitando a coinfecção com SARS-CoV-2 14).
A coinfecção por CMV com VZV e EBV tem pior prognóstico do que a infecção isolada.
Kondo et al. (2025) relataram um caso de retinite por CMV bilateral com coinfecção por EBV e VZV 15). A PCR quantitativa mostrou níveis elevados de CMV 6,7×10⁷ cópias/mL e VZV 1,3×10⁸ cópias/mL, levando ao descolamento de retina em ambos os olhos.
Quando a contagem de linfócitos T CD4+ aumenta abruptamente após o início da terapia antirretroviral (TARV), pode ocorrer piora de infecções oportunistas existentes ou aparecimento de novas lesões. Isso é chamado de síndrome de reconstituição imune (IRIS). Na oftalmologia, é conhecida a IRU que ocorre em olhos com histórico de retinite por CMV quiescente após o início da TARV, causando vitrite 1).
Mecanismo da IRU: A teoria predominante é que, quando a TARV restaura a resposta das células T específicas para CMV, antígenos residuais de CMV que se replicam minimamente dentro das células na borda das lesões de retinite por CMV quiescente desencadeiam uveíte através da resposta imune. A IRIS do tipo “desmascaramento” é uma condição na qual uma infecção previamente controlada se manifesta logo após o início da HAART 10).
Sintomas e diagnóstico da IRU: Além de lesões iniciais como iridociclite e vitrite, podem ocorrer complicações como edema macular e catarata. O histórico de início da TARV e o aumento da contagem de linfócitos T CD4+ são essenciais para o diagnóstico.
Tratamento da IRU: Varia conforme a gravidade e o momento. Desde resolução espontânea com observação até casos que requerem interrupção da TARV, administração de corticosteroides sistêmicos ou tratamento cirúrgico, mas a retomada da terapia anti-CMV para o patógeno residual é a base 1).
Embora a retinite por CMV em pacientes com AIDS tenha diminuído significativamente devido à disseminação da TARV, os relatos em pacientes imunossuprimidos não-AIDS, como após transplante de órgãos, terapia com células CAR-T e usuários de agentes biológicos, estão aumentando 7, 9). A diversificação das causas de imunodeficiência representa um desafio para a padronização das indicações, duração e escolha de medicamentos para profilaxia de CMV. É necessário cuidado com o atraso no diagnóstico em pacientes HIV-negativos 7, 9).
Na retinite por CMV resistente a medicamentos ou recorrente, é importante entender a resposta imune do hospedeiro além dos antivirais. Li et al. (2022) relataram a possibilidade de recrutamento insuficiente de células T específicas para CMV na retinite por CMV em indivíduos imunocompetentes 16), e a elucidação dos mecanismos de evasão imune local pode levar ao desenvolvimento de terapias futuras. Atualmente, as terapias relacionadas a células T estão em fase de pesquisa e não são tratamento padrão.
Letermovir e maribavir são novos antivirais que demonstraram eficácia contra CMV resistente a GCV/foscarnet. Maribavir, em particular, recebeu aprovação do FDA para infecção por CMV refratária/resistente após HSCT. As evidências para retinite por CMV ainda são limitadas, mas espera-se aplicação em casos multirresistentes.
Zu et al. (2022) relataram o primeiro caso mundial de retinite por CMV após terapia com células CAR-T 8). Acredita-se que a grave diminuição da imunidade humoral causada pela terapia CAR-T tenha promovido a reativação do CMV, e o NGS foi utilizado no diagnóstico. Isso sugere a necessidade de triagem de CMV pós-operatória e monitoramento oftalmológico em pacientes submetidos à terapia CAR-T.
O CMV pode facilitar a coinfecção com SARS-CoV-2 ao aumentar a expressão de ACE2 14). Além disso, foram relatados casos de reativação do CMV após COVID-19 grave 14). Em pacientes imunossuprimidos com COVID-19 grave, a avaliação oftalmológica deve ser considerada.
A identificação de polimorfismos genéticos do hospedeiro que afetam a suscetibilidade ao CMV está avançando 14). Futuramente, a triagem genética de pacientes de alto risco pode ser utilizada em estratégias de prevenção.
O acompanhamento de longo prazo pelos Studies of Ocular Complications of AIDS (SOCA) mostra que o prognóstico da acuidade visual de pacientes com retinite por CMV na era da ART melhorou, mas o edema macular, catarata e retinopatia vítrea proliferativa decorrentes da IRU são as principais causas de perda visual 3).
Nos últimos anos, iridociclite e endotelite corneana por CMV (uveíte anterior por CMV) foram relatadas em indivíduos imunocompetentes, ampliando o espectro da infecção intraocular por CMV. O Relatório TITAN 2 apresenta um consenso internacional para o manejo da uveíte anterior por CMV, e espera-se acúmulo de evidências no futuro 2).
Pesquisas sobre intervenção precoce para melhorar o prognóstico a longo prazo das complicações oftalmológicas da infecção congênita por CMV (retinite por CMV e atrofia do nervo óptico) estão em andamento. O início precoce da terapia antiviral pode melhorar o prognóstico da função visual.
