A toxoplasmose ocular é uma retinite coroidite causada pela infecção da retina pelo protozoário intracelular obrigatório Toxoplasma gondii. É a causa mais comum de uveíte infecciosa, e em alguns países representa mais de 50% de todas as uveítes posteriores7).
T. gondii tem os felinos como hospedeiros definitivos, e quase todos os mamíferos, incluindo humanos, são hospedeiros intermediários, tornando-se uma zoonose. A infecção ocorre pela ingestão oral de oocistos contaminados no solo ou água das fezes de gatos, ou pela ingestão de cistos teciduais em carne mal cozida (carne de porco, cordeiro, veado, etc.). Cerca de um terço da população mundial está infectada7), e a taxa de soropositividade em adultos japoneses é de 20-30%. A toxoplasmose ocular representa cerca de 1% das causas de uveíte infecciosa8).
O protozoário tem as seguintes três formas:
Oocisto: Forma do solo eliminada nas fezes de gatos
Taquizoíto: Forma de rápida multiplicação durante a infecção ativa
Cisto tecidual: Forma de crescimento lento (bradizoíto) que permanece em estado de dormência na retina
A proporção de doenças oculares causadas pela toxoplasmose ocular é estimada em cerca de 2% nos Estados Unidos, 18% no Brasil e até 43% na África. As taxas de infecção são mais altas em regiões tropicais, refletindo o ambiente quente e úmido favorável à proliferação do protozoário.
A estrutura populacional do T. gondii é altamente clonal, com três linhagens principais na América do Norte e Europa: tipos I, II e III7). O tipo II é responsável pela maioria dos casos de doença ocular adquirida, enquanto o tipo I é mais associado à toxoplasmose congênita. No Brasil, os tipos I e atípicos estão envolvidos na infecção adquirida, e a diferença genotípica pode levar à diversidade do quadro clínico7).
QQual a diferença entre infecção congênita e adquirida?
A
A infecção congênita é transmitida pela placenta ao feto durante a infecção primária materna, sendo típicas as lesões cicatriciais na mácula de ambos os olhos. A taxa de transmissão placentária aumenta no segundo e terceiro trimestres da gestação, mas a gravidade da doença tende a ser maior quando a infecção ocorre no início da gravidez. A infecção adquirida ocorre após o nascimento, por meio de alimentos ou água contaminados, manifestando-se como coriorretinite focal sem lesões antigas na periferia do fundo. Consulte a seção “Fisiopatologia” para mais detalhes.
Fotografia de fundo de olho de toxoplasmose ocular. Cicatriz coriorretiniana pigmentada próxima à mácula com lesões satélites
Miyagaki M, et al. Ocular Toxoplasmosis: Advances in Toxoplasma gondii Biology, Clinical Manifestations, Diagnostics, and Therapy. Pathogens. 2024. Figure 2. PMCID: PMC11509995. License: CC BY.
No polo posterior do fundo, há uma lesão cicatricial coriorretiniana com pigmentação e, próximo a ela, pequenas lesões satélites. Esta imagem mostra as lesões coriorretinianas típicas da toxoplasmose ocular, sendo adequada para explicar os achados clínicos.
Os achados clínicos da toxoplasmose ocular são divididos em achados típicos e atípicos.
Achados Típicos
“Farol na neblina”: Retinite branca focal com vitrite. É um achado altamente sugestivo da doença.
Cicatriz coriorretiniana: Cicatriz antiga com pigmentação. As lesões recorrentes tendem a aparecer em sua borda.
Vitrite: Grau variável de leve a grave.
Vasculite retiniana: Observada nos vasos próximos à lesão. Pode haver arterite segmentar com placa de Kyrieleis.
Uveíte anterior: Iridociclite não granulomatosa secundária. Podem ser observados precipitados ceráticos posteriores estrelados granulomatosos.
Achados Atípicos
Papilite / Neurorretinite: Edema do disco óptico. Pode estar associada a estrela macular.
Retinite externa puntiforme (PORT): Múltiplas lesões pequenas na retina profunda. Pode ser observado cisto retiniano externo gigante (HORC) na OCT2).
Oclusão vascular retiniana: Pode ocorrer oclusão de ramo arterial ou vasculite dendrítica.
Esclerite / Descolamento de retina: Ocorre em casos graves.
Retinite necrosante difusa multifocal: Pode apresentar lesões bilaterais graves em pacientes imunocomprometidos 7).
Na infecção congênita, lesões cicatriciais são encontradas em ambas as máculas como lesões principais (mistura de tecido fibroso proliferativo branco-acinzentado no centro e pigmentação marrom-escura, com um anel de hipopigmentação ao redor). Próximo a elas, podem ser vistas pequenas cicatrizes pigmentadas chamadas lesões filhas. Acompanha-se de inflamação da câmara anterior e opacidade vítrea intensa (“farol na neblina”), e é bilateral, diferentemente da infecção adquirida. As lesões recorrentes não ocorrem simultaneamente em ambos os olhos. Na infecção adquirida, observa-se coriorretinite exsudativa focal branca a branco-acinzentada sem cicatrizes antigas na periferia do fundo, acompanhada de opacidade vítrea intensa e vasculite retiniana. Com a cicatrização, torna-se uma cicatriz atrófica bem delimitada com pigmentação.
A lesão ao redor do disco óptico é chamada de coroidite justapapilar tipo Edmund-Jensen. Na angiografia fluoresceínica, a fase inicial mostra impregnação tecidual ao redor da lesão e defeito de sombra no centro, com o tempo ocorre impregnação fluorescente no defeito, e na fase tardia o extravasamento fluorescente torna-se proeminente.
Em casos atípicos, pode ser difícil diferenciar de necrose retiniana aguda (ARN) e linfoma intraocular 5). Em uma coorte holandesa, 4 de 18 lesões grandes com diâmetro superior a 3 discos ópticos foram inicialmente diagnosticadas como necrose retiniana aguda5).
As vias de infecção por T. gondii são principalmente as três seguintes.
Infecção oral: Ingestão de cistos teciduais em carne mal cozida (carne de porco, cordeiro, veado, etc.). Também pode ocorrer ingestão de oocistos de água ou vegetais contaminados.
Infecção de felinos: Contato com oocistos eliminados nas fezes de gatos.
Infecção transplacentária: Transmissão ao feto durante a infecção primária materna na gravidez. A taxa de infecção é baixa no início da gravidez, mas a gravidade da doença é alta, e a taxa de transmissão transplacentária aumenta com o avanço da gestação.
Os principais fatores de risco são os seguintes.
Consumo de carne mal cozida: Carne de caça (veado) é particularmente de alto risco. Em uma série de casos, sintomas sistêmicos apareceram dentro de 1-2 semanas e sintomas oculares em média 2,6 meses após o consumo de carne de veado mal cozida 4).
Contato com gatos: Ter 3 ou mais gatos ou gatinhos.
Estado de imunodeficiência: AIDS, neoplasias hematológicas, uso de imunossupressores. Em pacientes com LLC, foi relatada como infecção oportunista durante o uso de ibrutinibe 3).
Idosos: Tendem a ter maior incidência de lesões oculares por infecção adquirida 7).
Kohler et al. (2023) relataram 4 casos de infecção primária associada ao consumo de carne de veado. Todos homens, idade média de 56 anos, expostos durante a temporada de caça de outubro a novembro, e mostraram uma sequência temporal clara com sintomas sistêmicos dentro de algumas semanas e sintomas oculares 1-3 meses depois 4).
QA infecção durante a gravidez afeta necessariamente o feto?
A
Mesmo que ocorra infecção primária na mãe, a transmissão para o feto não é inevitável, e na maioria dos casos a infecção permanece assintomática. No entanto, alguns casos podem resultar em toxoplasmose congênita com sintomas oculares e neurológicos graves (coriorretinite, hidrocefalia, calcificações intracranianas e distúrbios motores), portanto, a triagem de anticorpos em gestantes e o tratamento precoce são importantes.
O diagnóstico da toxoplasmose ocular baseia-se principalmente nos achados clínicos. A combinação do sinal de “farol de nevoeiro” e cicatriz coriorretiniana pigmentada é típica, e na maioria dos casos o diagnóstico clínico é possível. A presença de achados clínicos e anticorpos anti-Toxoplasma positivos apoia fortemente este diagnóstico 8).
Se negativo, a infecção pode ser excluída. A taxa de positividade aumenta com a idade.
Anticorpo IgM
Sugere infecção recente
Pode permanecer elevado por mais de 1 ano. Não aumenta na reativação da infecção congênita
Avidez de IgG
Estima se a infecção é recente ou antiga
Alta avidez sugere infecção crônica5)
Em indivíduos imunocompetentes, se o anticorpo IgG for completamente negativo, a toxoplasmose pode ser praticamente excluída. No entanto, em pacientes imunocomprometidos, pode haver infecção ativa mesmo com anticorpos negativos3). Em pacientes com LLC e hipogamaglobulinemia, deve-se ter cuidado com resultados falso-negativos3).
Na infecção adquirida, observa-se aumento do título de anticorpos IgM séricos, que depois diminui, tendo valor diagnóstico. Também ocorre aumento do título de IgG, mas como há muitas infecções subclínicas, um título elevado não significa necessariamente coriorretinite toxoplásmica. Na reativação da infecção congênita, não há aumento do título de IgM.
Exame de líquido intraocular (PCR e Coeficiente de Goldmann-Witmer)
O exame de PCR do humor aquoso ou vítreo é útil em casos atípicos ou de difícil diagnóstico.
Sensibilidade: cerca de 64% para PCR do humor aquoso1), 27-75% para PCR do vítreo5)
Especificidade: 100%5)
Em pacientes imunocomprometidos, a sensibilidade aumenta para 75%3)
O método de calcular a razão entre o título de anticorpos anti-Toxoplasma e IgG no líquido intraocular (Coeficiente de Goldmann-Witmer: valor Q) também é útil, com sensibilidade de 29-81% e especificidade de 83-100%5). Quando combinado com o método de immunoblot, a sensibilidade atinge 85-97% e a especificidade 93%5).
Shakha et al. (2024) relataram um homem de 33 anos com retinite multifocal atípica, no qual T. gondii foi detectado por PCR do humor aquoso, levando ao diagnóstico definitivo. O caso piorou após injeção sub-Tenon de corticosteroide, demonstrando o perigo da administração de corticosteroide depot antes do diagnóstico definitivo1).
O Grupo de Trabalho da Nomenclatura Padronizada de Uveíte (SUN) publicou em 2021 os critérios de classificação para retinite por toxoplasma 9). Além de retinite necrosante focal ou oligofocal, é necessário PCR positivo ou IgM positivo, ou achados clínicos característicos (cicatriz pigmentada, retinite redonda a oval, curso agudo recorrente). Esses critérios, que integram achados clínicos e laboratoriais, são úteis para identificação de casos em estudos multicêntricos e ensaios clínicos.
Não infeccioso: Doença de Behçet, sarcoidose, linfoma intraocular
Diagnóstico diferencial a ser especialmente observado: Retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos, necrose retiniana aguda, linfoma intraocular 3)5)
QUm exame de sangue positivo significa necessariamente toxoplasmose ocular?
A
A positividade de anticorpos IgG indica apenas infecção passada, não significando necessariamente a presença de lesão ocular. Devido à alta frequência de infecção assintomática, o diagnóstico de toxoplasmose ocular requer uma avaliação abrangente com os achados clínicos. As diretrizes de tratamento de uveíte também afirmam que a combinação de achados clínicos e anticorpos positivos apoia fortemente o diagnóstico desta doença 8).
Nem todas as lesões necessitam de tratamento. A inflamação leve limitada à retina periférica tende à cura espontânea. As indicações de tratamento são as seguintes:
Lesões que ameaçam a mácula, lesões do disco óptico ou feixe papilomacular
Lesões adjacentes aos principais vasos retinianos
Opacidade vítrea grave
Comprometimento visual significativo, lesões grandes (≥ metade do diâmetro do disco)
Estado de imunocomprometimento, gravidez, estado monocular
Acetil espiramicina (0,8–1,2 g/dia, dividido em 3–4 doses) é administrada por pelo menos 30 dias. Pode ser continuada por 2–3 meses até que a inflamação ativa desapareça. O tratamento é encerrado quando as lesões exsudativas cicatrizam e o título de anticorpos para toxoplasma diminui.
Se a inflamação vítrea for intensa, corticosteroides orais (prednisona 20–30 mg/dia como dose inicial) são adicionados, mas é preferível esperar alguns dias após o início do antibiótico antes de adicioná-los 8). O uso de corticosteroide oral 0,5 mg/kg/dia acelera a melhora dos achados oculares. Lesões no polo posterior ou recidivas com diâmetro maior que meio diâmetro do disco óptico requerem combinação de antitoxoplasma e corticosteroide.
Há também o método de usar clindamicina 1,2 g dividido em 4 doses orais por 4–6 semanas como um ciclo.
A combinação de pirimetamina + sulfadiazina + corticosteroide é a terapia clássica, e 32% dos respondentes de uma pesquisa da American Uveitis Society a escolheram como primeira linha. Como a pirimetamina é um antagonista do folato, utiliza-se folinato (leucovorina) para prevenir supressão da medula óssea. Geralmente é administrada por 4–6 semanas.
TMP-SMX (160/800 mg) duas vezes ao dia é uma alternativa segura e eficaz à pirimetamina + sulfadiazina 7). Tem a vantagem de menos efeitos colaterais e fácil disponibilidade.
Kohler et al. (2023) trataram 4 casos de infecção primária todos com TMP-SMZ isoladamente, obtendo rápida melhora das lesões retinianas. No entanto, a continuação do tratamento por pelo menos 3 meses foi necessária para prevenir recidiva dos sintomas sistêmicos 4).
A injeção intravítrea de clindamicina 1 mg + dexametasona 0,4 mg mostra eficácia equivalente à terapia sistêmica, com taxa de recorrência em 2 anos de 6–15% semelhante 5). É indicada para pacientes com contraindicação à terapia sistêmica 7). Quase sem efeitos colaterais, e o tempo de resolução é de aproximadamente 2,5 ± 1 semana 5).
Azitromicina 500 mg dose inicial, depois 250 mg/dia mostra eficácia equivalente ao TMP-SMX 5). Quando combinada com pirimetamina, pode substituir a sulfadiazina, e a frequência de efeitos colaterais é baixa 7).
Syed Mohd Khomsah et al. (2023) trataram uma mulher de 35 anos com toxoplasmose ocular bilateral usando azitromicina 500 mg/dia e prednisolona em dose decrescente por 6 semanas. A vitreíte e o edema do disco óptico desapareceram em 4 semanas, mas a acuidade visual do olho direito foi ruim devido à fibrose do feixe papilomacular e membrana epirretiniana6).
Atovaquona 750 mg 4 vezes ao dia é usada em casos de intolerância aos medicamentos de primeira linha 5). A resposta é obtida em 1 a 3 semanas após o início do tratamento, e os efeitos colaterais graves são raros.
Um estudo randomizado controlado mostrou que a administração de TMP-SMX (160/800 mg) três vezes por semana a longo prazo reduziu a taxa de recidiva de 23,8% para 6,6% 7). Em outro estudo randomizado, a administração de um comprimido em dias alternados por 311 dias resultou em uma taxa de recidiva de 1,4% em 6 anos (grupo placebo 27,5%) 5).
A infecção por Toxoplasma em si não tem indicação cirúrgica, mas a vitrectomia é realizada para descolamento de retina, membrana epirretiniana (MER) e hemorragia vítrea que ocorrem como complicações 5).
No caso de Kohler et al. (2023), complicações ocorreram em 2 de 4 casos de infecção primária: MER com edema macular cistóide e tração vitreorretiniana devido a neovascularização regredida 4). No caso de MER, a acuidade visual melhorou após vitrectomia e remoção da membrana.
QTodas as recidivas precisam ser tratadas?
A
Lesões pequenas e localizadas na retina periférica podem cicatrizar espontaneamente. No entanto, como o número de cistos intraretinianos aumenta a cada recidiva, alguns defendem que todas as recidivas devem ser tratadas com antibióticos para minimizar o risco futuro de recidiva. Lesões no polo posterior ou acompanhadas de diminuição da acuidade visual requerem tratamento.
T. gondii infecta a retina como local principal e se espalha para a coroide, vítreo e câmara anterior7). As lesões coroidais ocorrem secundariamente à infecção retiniana e não aparecem isoladamente.
Oocistos ou cistos teciduais ingeridos por via oral transformam-se em trofozoítos (taquizoítos) no intestino e disseminam-se hematogenicamente por todo o corpo. As rotas para alcançar a retina incluem a via em que os leucócitos transportam os parasitas e a via em que os taquizoítos atravessam diretamente o endotélio vascular6).
Os taquizoítos infectam várias células na retina, mas as células hospedeiras mais suscetíveis são as células da glia de Müller6). A infecção do epitélio pigmentar da retina (EPR) causa anormalidades na produção de fatores de crescimento, estimulando a proliferação de células do EPR não infectadas adjacentes. Acredita-se que esse mecanismo esteja envolvido na formação das cicatrizes pigmentadas características.
Na retinite necrosante, ocorrem vasculite e destruição progressiva da retina. Histologicamente, observa-se infiltração inflamatória granulomatosa extensa com necrose da membrana de Bruch7). A cicatrização progride das bordas para o centro, e o grau de pigmentação varia entre os casos.
Mesmo com a infecção transplacentária, a manifestação é rara, e a maioria permanece como infecção subclínica. Os principais sintomas da toxoplasmose congênita são a tétrade: coriorretinite, hidrocefalia (ou microcefalia), calcificações intracranianas e distúrbios psicomotores. Cerca de 70% das crianças com infecção intrauterina apresentam lesões cicatriciais coroidais (centrais na mácula), e 1-2% delas apresentam deficiência visual grave. As recidivas ocorrem principalmente na adolescência e ocorrem em cerca de um terço das lesões cicatriciais.
Na avaliação de 430 casos de toxoplasmose congênita tratados, lesões oculares foram observadas em 30% durante um seguimento mediano de 12 anos7). No entanto, a deficiência visual bilateral grave ocorreu em apenas 2 de 130 casos, e o prognóstico funcional geral foi melhor do que o previsto na literatura7).
A causa da recidiva não é completamente compreendida, mas suspeita-se de ruptura de cistos latentes na retina7) ou envolvimento de toxoplasma circulante no sangue periférico. Após o tratamento, cistos resistentes a medicamentos permanecem nas lesões cicatriciais atróficas, e a recidiva pode ser desencadeada por imunossupressão ou gravidez. O risco de recidiva é maior no primeiro ano após o episódio inicial. A taxa de recidiva na infecção congênita é relatada como cerca de 5-30%.
Pidro Miokovic et al. (2024) relataram uma alteração cística gigante na retina externa (HORC) em uma mulher de 16 anos com toxoplasmose ocular2). HORC é um achado raro, encontrado em apenas 2,5% dos casos de toxoplasmose ocular total, e está localizado entre a membrana limitante externa e o limite interno do EPR. Duas semanas após o tratamento, a HORC desapareceu e a acuidade visual melhorou de 0,5 para 1,0.
Em pacientes imunocomprometidos, apresentações clínicas atípicas são comuns, levando a atrasos no diagnóstico. Como os testes sorológicos convencionais podem ser falsos negativos, o papel do teste PCR torna-se ainda mais importante.
Yazdanpanah et al. (2021) relataram o caso de uma mulher de 74 anos com LLC que apresentava toxoplasmose ocular de difícil diferenciação de linfoma intraocular 3). A citometria de fluxo e a citologia do humor vítreo excluíram linfoma, e a PCR com primers específicos para ITS detectou mais de 5 milhões de cópias de DNA de T. gondii. Também foi relatada a detecção de DNA de Toxoplasma em células de linfoma intraocular, sugerindo uma associação entre ambos 3).
Dillon et al. (2022) relataram dois casos com lesões retinianas multifocais extensas 5). O caso 1 foi diagnosticado clinicamente como necrose retiniana aguda e tratado em regime de internação, mas o PCR do vítreo foi positivo para toxoplasmose. O caso 2 foi submetido a biópsia coriorretiniana para diferenciar de linfoma intraocular, e a imuno-histoquímica confirmou numerosos taquizoítos. Ambos os casos apresentavam lesões grandes e multifocais com diâmetro >3 diâmetros de papila, diferindo muito da lesão única típica de 1-2 diâmetros de papila.
Epidemiologia da Infecção Primária e Consumo de Carne de Veado
Em Minnesota, EUA, a soroprevalência de T. gondii em veados de cauda branca atinge 22,5-32,2%, sendo ainda maior em estados vizinhos 4). Foi relatado um padrão de aparecimento de sintomas oculares no inverno após o consumo de carne de veado mal cozida durante a temporada de caça (outono) 4). Recomenda-se cozinhar a carne de veado a uma temperatura interna ≥64°C ou armazenamento prévio em baixa temperatura para segurança.
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